糖尿病腎臟疾病腎小管診斷標志物的研究進展

2022-11-27 16:20:05王佳欣周玲

醫(yī)學(xué)綜述 2022年9期

王佳欣，周玲

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇蘇州 215006)

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，同時也是1型糖尿病最常見的死亡原因。近年來，隨著糖尿病發(fā)病率的增加，DKD的患病人數(shù)也逐年增加，已經(jīng)成為歐洲、日本和美國終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的首要病因[1]。由于發(fā)病機制尚不完全明確，目前DKD缺乏較為理想的治療方法，要延緩甚至逆轉(zhuǎn)慢性腎病的進展，早期診斷和系統(tǒng)篩查尤為重要。

腎小管損傷在DKD發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，在高血糖作用下，通過活性氧過度產(chǎn)生、凋亡途徑激活和自噬啟動3種途徑，直接損傷腎小管功能，參與DKD早期的腎臟損害，這一過程甚至早于傳統(tǒng)觀點上的腎小球損傷[2-4]。此外，一氧化氮產(chǎn)生減少導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強、血管生成異常以及炎癥介質(zhì)生成增加，加重腎小管間質(zhì)纖維化及加速腎小管功能障礙[5-6]。

腎小管相關(guān)的標志物可較好地用于DKD的早期診斷。目前腎臟病理學(xué)檢查由于開展條件和并發(fā)癥等原因，尚不能廣泛應(yīng)用于糖尿病合并腎臟損害患者的篩查，DKD的早期診斷主要依靠尿微量白蛋白/肌酐比值(albumin/creatinine ratio，ACR)以及尿白蛋白排泄率，但檢查結(jié)果個體差異較大，且易受運動、感染等其他因素或疾病的影響，并不能滿足臨床需要[7]。現(xiàn)對不同來源的腎小管相關(guān)標志物在DKD早期診斷中的研究進展予以綜述。

1 尿液生物學(xué)標志物

目前，有關(guān)DKD新型腎小管標志物的研究較廣泛，血液、尿液以及外泌體等均可作為標志物的來源。由于尿液經(jīng)泌尿系統(tǒng)產(chǎn)生和排出，尿液生物標志物具有較高的特異度，同時，尿液較其他樣本具有無創(chuàng)性、可重復(fù)性等優(yōu)勢。近年來，關(guān)于DKD患者新型尿液標志物的研究越來越多，其中包括中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、脂肪酸結(jié)合蛋白質(zhì)(fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP)、胱抑素C、腎損傷因子-1(kidney injury factor-1，KIM-1)及轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1等。

1.1NGAL NGAL是一種特殊的載脂蛋白，可由腎小管上皮細胞表達，但由于分子量較小，大多數(shù)NGAL在腎小球濾過后會在近曲小管重吸收。在高糖損害腎臟功能時，腎小管上皮細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，NGAL的表達增加，刺激上皮細胞不斷自我修復(fù)[8]。Hosny等[9]將2型糖尿病患者按尿蛋白排泄量分為正常、微量及大量白蛋白尿組，正常組較健康受試者在ACR正常的情況下，尿NGAL已存在顯著性差異，即尿NGAL提示的DKD腎小管損傷可能發(fā)生在腎小球損傷前。Chen等[10]檢索國內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫進行了NGAL對DKD診斷價值的Meta分析，結(jié)果顯示，NGAL對于微量白蛋白尿有較高的診斷價值。Vijay等[11]研究發(fā)現(xiàn)，尿NGAL不僅在早期DKD患者中顯著升高，同時與微量白蛋白尿呈正相關(guān)，因此NGAL不僅可作為DKD早期診斷的敏感標志物，也可作為蛋白尿逐漸進展的潛在標志物。

1.2肝型FABP(liver type FABP，L-FABP) L-FABP是人腎近曲小管表達的蛋白，可以結(jié)合脂肪酸并將其運送到線粒體，為腎小管上皮細胞提供所需能量，同時由于其對脂肪酸過氧化產(chǎn)物有較高的親和力，可以參與脂肪酸的代謝過程，促進其降解和排泄。同時當(dāng)機體受到高糖刺激，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，L-FABP具有一定抗氧化能力，可在腎臟應(yīng)激產(chǎn)生活性氧時保護腎臟[12]。針對1型糖尿病所致的DKD，Dayem等[13]研究了不同分子標志物在DKD進展中的預(yù)測作用，發(fā)現(xiàn)L-FABP靈敏度(90%)僅次于NAGL(100%)，由此表明L-FABP是預(yù)測1型糖尿病所致DKD較為靈敏的標志物；Panduru等[14]研究表明，L-FABP可作為1型糖尿病腎病各階段進展的獨立預(yù)測因子，但與白蛋白排泄率聯(lián)合應(yīng)用時，預(yù)測效果與單獨應(yīng)用并無明顯差別。還有研究表明，2型糖尿病患者在正常白蛋白尿階段尿液中L-FABP的排泄率已出現(xiàn)升高，且隨著蛋白尿的增多而升高，與腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)呈負相關(guān)[15-16]。但由于在微量白蛋白尿水平正常的人群中尿L-FABP水平升高的原因不明，其在2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中的作用仍需深入研究。而Araki等[17]關(guān)于DKD及心血管事件的研究發(fā)現(xiàn)，心血管危險事件的發(fā)生率隨著估算的GFR(estimated GFR，eGFR)的下降以及尿L-FABP水平的升高而升高，即尿L-FABP水平可能對DKD的心血管事件的預(yù)后有一定預(yù)測價值。

1.3KIM-1 KIM-1是一種跨膜糖蛋白，其在正常的腎臟中表達水平較低，而在損傷的近端小管上皮細胞大量分泌[18-19]。高糖刺激下，腎小管上皮細胞凋亡明顯增多，自噬體數(shù)量增加，KIM-1表達增加，且促進腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生、發(fā)展[20-21]，所以KIM-1不僅可以作為DKD腎臟損傷敏感且特異的生物標志物，還與腎臟間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)。Khan等[22]在正常白蛋白尿的糖尿病患者尿液中檢測到KIM-1，且在6個月的隨訪過程中均出現(xiàn)微量蛋白尿，即早期KIM-1水平升高的糖尿病患者更易發(fā)生腎臟損害，因此尿KIM-1水平可作為DKD的早期診斷標志物。Aslan等[23]將2型糖尿病患者分為正常白蛋白尿組及微量白蛋白尿組，對尿KIM-1的診斷價值進行相關(guān)橫斷面研究，結(jié)果顯示，2型糖尿病伴有微量白蛋白尿組尿KIM-1水平顯著升高，且與血清肌酐、血尿素氮等呈一定正相關(guān)。同時以上研究表明，尿KIM-1水平與年齡和病程有一定相關(guān)性[22-23]，故其對于糖尿病病程較長的患者是否有意義仍需進一步研究。Satirapoj 等[24]研究顯示尿KIM-1水平較高的2型糖尿病所致DKD患者的ESRD發(fā)生率較高，且GFR有迅速下降的可能，即其對DKD的腎臟預(yù)后判斷有一定的價值。

1.4TGF-β1TGF-β1作為TGF-β家族的成員之一，是一種分子量為25 000的多肽，可由多種免疫細胞分泌，具有一定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，可以誘導(dǎo)腎臟的趨化因子表達，并且可以在高血糖刺激下通過增加患者腎臟中TGF-β1信使RNA和相關(guān)蛋白的表達，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的合成，進而進一步加重間質(zhì)的纖維化[25]。有研究提出，存在微量白蛋白尿的2型糖尿病患者24 h尿TGF-β1水平較正常蛋白尿患者明顯升高[26]。吳素紅等[27]發(fā)現(xiàn)，尿TGF-β1在正常白蛋白尿的2型糖尿病患者中也出現(xiàn)了升高，并且隨著尿白蛋白排泄量的增加而逐步升高。Qiao等[28]對TGF-β1與2型糖尿病和DKD患者關(guān)聯(lián)的符合條件的研究進行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿DKD患者尿液TGF-β1均呈升高趨勢。因此在早期診斷DKD方面，尿TGF-β1水平升高可能早于微量白蛋白尿出現(xiàn)，并且升高程度可能與蛋白尿的進展相關(guān)。

1.5尿血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)-1 HO是催化血紅素分解的一種關(guān)鍵酶，而HO-1是其中的一種亞型，它在遠端腎小管上皮細胞中表達，可以通過增加自身活性起到抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)以及抗纖維化等作用，保護腎臟功能，減輕腎臟損害[29-30]，所以作為參與DKD發(fā)病的一種重要介質(zhì)，監(jiān)測腎內(nèi)HO-1的表達可以反映腎小管間質(zhì)細胞在特定階段所承受的氧化應(yīng)激，從而反映DKD早期的腎小管損害。Li 等[31]對尿HO-1與2型糖尿病早期腎功能損害的相關(guān)性進行橫斷面研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿HO-1水平在糖尿病正常白蛋白尿組已經(jīng)增加，且尿HO-1/肌酐與血清ACR呈正相關(guān)，而與GFR呈負相關(guān)。因此，尿HO-1可能是反映早期DKD腎小管損傷的一種敏感標志物，但該研究不排除有腎外來源的HO-1的干擾，且相關(guān)樣本量較小，所以關(guān)于檢測的特異度和可靠性還需要更多的研究來證實。

1.6骨膜素骨膜蛋白是腎小管損傷的重要標志物，它最早是在成骨細胞中被發(fā)現(xiàn)，是一種在骨和牙組織中高度表達的基質(zhì)蛋白[32]，骨膜素能夠在腎臟損傷后在腎小管間質(zhì)區(qū)經(jīng)TGF-β1通路參與間質(zhì)纖維化以及慢性炎癥反應(yīng)，缺少骨膜素基因的大鼠較少出現(xiàn)相關(guān)炎癥損傷，故骨膜素在腎小管及間質(zhì)區(qū)的表達與腎功能呈負相關(guān)[33]。相關(guān)研究表明，與健康對照組比較，正常白蛋白尿DKD患者、微量白蛋白尿患者和大量白蛋白尿患者尿骨膜素水平均顯著升高，并且與年齡、高蛋白尿、eGFR下降呈顯著正相關(guān)[34]。Abdel Ghafar 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，正常白蛋白尿組和健康對照組間尿骨膜素水平存在顯著差異，且微量白蛋白尿組及大量白蛋白尿組中尿骨膜素水平均有明顯上調(diào)趨勢。根據(jù)受試者工作特征曲線下面積分析結(jié)果，尿骨膜素診斷DKD的靈敏度較高。因此，尿骨膜素對DKD的早期診斷有一定靈敏度，但由于與蛋白尿及GFR等因素均相關(guān)，故評估病情進展的特異度稍差。

1.7胱抑素C 胱抑素C是由所有有核人類細胞產(chǎn)生的一種低分子量蛋白質(zhì)，主要由近端腎小管細胞分解代謝。作為一種半胱氨酸蛋白的內(nèi)源性抑制劑，它不受年齡、性別、肌肉數(shù)量、蛋白攝入量的影響[36]，因此尿胱抑素C可以在一定程度上反映功能性的腎小管損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，尿胱抑素C在正常白蛋白尿組和微量白蛋白尿組之間存在差異，這種差異可能是由于DKD早期的腎小管功能障礙，因此有學(xué)者提出尿胱抑素C可以作為預(yù)測DKD早期生物標志物，且診斷準確度為76.8%[37]。研究發(fā)現(xiàn)，尿胱抑素C水平隨蛋白尿的增加而顯著升高，且在正常蛋白尿糖尿病患者的亞組分析中，一部分患者尿胱抑素C出現(xiàn)升高時其他指標尚無明顯異常[38-39]。Satirapoj等[24]研究表明，尿胱抑素C水平較高的患者較易發(fā)生ESRD，即早期的尿胱抑素C基線水平與DKD快速進展和預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)。因此，尿胱抑素C不僅可以較靈敏地預(yù)測早期DKD的腎小管功能障礙，還可能是預(yù)測DKD快速進展為ESRD的潛在標志物。雖然其在預(yù)測GFR下降率方面有臨床價值，但具體機制和作用尚不明確。

2 血液生物學(xué)標志物

尿液易受外界因素的影響，而血液的穩(wěn)定性較高，且細胞間的交流常發(fā)生在血液中，相關(guān)分子標志物豐度較高。近年來關(guān)于DKD血液生物標志物的研究越來越多，其中包括NGAL、鋅α2-糖蛋白(zinc alpha 2-glycoprotein，ZAG)以及分泌型分化簇36(secretory cluster of differentiation,sCD36)等。

2.1血NGAL 尿液NGAL水平在早期DKD的診斷有重要價值，近年來對于血NGAL的研究也日益增多，沈東惠等[40]對正常白蛋白尿的DKD患者血液中NGAL進行了進一步研究，結(jié)果提示血清NGAL在2型糖尿病腎病尿蛋白正常的早期已經(jīng)出現(xiàn)明顯升高，并且血NGAL在診斷早期DKD方面較其他分子指標的靈敏度(92.6%)和特異度(91.4%)更高，但血NGAL與GFR等腎功能指標無明顯相關(guān)性。而在Kim等[41]針對伴有大量白蛋白尿的DKD患者的研究中，多元回歸分析顯示血NGAL水平與蛋白尿以及GFR中度相關(guān)，故血NGAL作為早期DKD診斷的生物標志物是可行的，但對于評估DKD患者腎功能的損傷程度尚無統(tǒng)一結(jié)論。

2.2ZAG ZAG作為一種新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，與糖類以及脂肪代謝密切相關(guān)，血液低水平ZAG與胰島素抵抗相關(guān)。免疫組織化學(xué)顯示，ZAG主要在人腎臟的腎小管中表達，可通過促進細胞外基質(zhì)的生成加速腎小管間質(zhì)纖維化的進展[42]。Xu等[43]招募了438例2型糖尿病患者，分別檢測患者的腎功能指標以及血清ZAG水平，其中在GFR低于90 ml/(min·1.73 m2)的患者中，血清ZAG水平升高者較ZAG低水平者高11.9%，血清ZAG與eGFR呈負相關(guān)，且ZAG水平升高往往伴隨eGFR的輕度下降。Elsheikh等[44]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血ZAG水平較健康對照組高，且伴有正常白蛋白尿、微量白蛋白尿以及大量白蛋白尿的亞組血ZAG水平隨ACR的增加而升高，同時血ZAG與eGFR呈負相關(guān)。因此，血ZAG不僅可作為早期檢測2型糖尿病腎病的生物標志物，還對評估不同階段DKD腎臟損害有一定的臨床價值，但對于血ZAG檢測的特異度和靈敏度還需要進一步研究。

2.3sCD36 sCD36參與糖尿病胰島素抵抗以及腎損傷的發(fā)生、發(fā)展[45]。高糖高脂狀態(tài)下，氧化型低密度脂蛋白增多引起的受體sCD36的反應(yīng)性調(diào)節(jié)是腎小管的主要損傷因子，有研究表明，sCD36可以通過調(diào)控Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路的相關(guān)蛋白表達，調(diào)節(jié)細胞凋亡與細胞增殖動態(tài)平衡[46]。同樣足細胞來源的尿外泌體也通過激活sCD36依賴性TGF-β受體促進腎間質(zhì)纖維化[47]，故sCD36水平的變化與腎小管損傷有關(guān)，并受高血糖影響[48]。近年國內(nèi)開展了有關(guān)血漿sCD36與DKD相關(guān)性的研究，尚守亮和趙小云[49]發(fā)現(xiàn)，sCD36水平與2型糖尿病的微血管并發(fā)癥有關(guān)；曾維利[50]研究發(fā)現(xiàn)，血sCD36水平在2型糖尿病合并早期腎病患者中已經(jīng)顯著升高，且與ACR等密切相關(guān)，因此腎小管損傷的糖尿病患者中血sCD36升高，其可以作為DKD發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險預(yù)測因子之一。

3 蛋白質(zhì)組學(xué)標志物

蛋白質(zhì)組學(xué)研究可以通過對標本的不同質(zhì)譜鑒定以及生物學(xué)信息分析方法，得到差異表達的蛋白質(zhì)，再針對差異蛋白質(zhì)在不同特征實驗組或?qū)φ战M中的表達情況，研究相應(yīng)蛋白質(zhì)的變化規(guī)律和意義。蛋白質(zhì)組學(xué)在疾病研究、藥物研究、遺傳病學(xué)等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，不僅可以幫助發(fā)現(xiàn)新型診斷和治療的生物學(xué)標志物，還可以幫助探索疾病的發(fā)病機制、尋找治療途徑。與直接檢測血液和尿液中的生物標志物相比，蛋白質(zhì)組學(xué)識別的標志物不僅具有較高的準確度和特異度，其中包含的豐富生物學(xué)信息也可以幫助了解DKD的病理生理學(xué)機制，同時，蛋白質(zhì)組學(xué)研究的特定蛋白質(zhì)還可以為靶向治療提供載體以及相應(yīng)的目標靶點[51-52]。

觸珠蛋白可由多種組織產(chǎn)生，但主要分布在肝臟。它作為一種急性期反應(yīng)蛋白，在高血糖作用下，腎臟功能發(fā)生紊亂，在炎癥介質(zhì)刺激下，腎小管上皮細胞可以分泌觸珠蛋白,其與游離血紅蛋白結(jié)合，從而減少濾過的血紅蛋白對腎小管的損害，保護腎臟[53]。所以觸珠蛋白水平變化與腎功能狀態(tài)有關(guān)。關(guān)于觸珠蛋白對糖尿病患者早期腎功能損傷的預(yù)測作用研究顯示，尿觸珠蛋白/肌酐比值結(jié)合ACR能夠更好地改善預(yù)測腎功能損害的準確性[54]。這與Yang等[55]關(guān)于觸珠蛋白與微量白蛋白尿在早期診斷DKD方面的作用分析結(jié)果一致，尿觸珠蛋白可作為微量白蛋白尿?qū)υ\斷進行補充，但是關(guān)于觸珠蛋白能否作為DKD的早期診斷標志物仍需要進一步研究。

4 外泌體相關(guān)標志物

外泌體是細胞分泌的一種微小囊泡[56]。它具有一定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，不同來源的外泌體可以攜帶不同的微RNA(microRNA，miRNA/miR)、蛋白質(zhì)及其他信號物質(zhì)[57]。目前DKD的患者可以在血液或者尿液中檢測到不同類型的外泌體，而尿外泌體通常由腎臟和泌尿道上皮細胞分泌，所攜帶的細胞組分的表達變化代表著不同程度及部位的腎臟損傷[58]。除此之外，尿外泌體作為疾病診斷的生物標志物還具有特異度高、靈敏度高、易檢測以及可動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點[59]。這也是近年來研究的熱點——液體活檢中較重要的一部分[60-61]。

4.1外泌體來源的miRNA 近年有關(guān)新型外泌體來源的非編碼RNA(即miRNA)的研究日益增多，它不僅可以在多種人體體液中檢測，還有不受內(nèi)毒素影響、豐度較高以及核糖核酸酶活性較強等特點[62]。因此，推測它可以作為某些疾病早期診斷以及監(jiān)測病理生理改變的生物標志物。Xie 等[63]的研究發(fā)現(xiàn)，與單純2型糖尿病患者比較，2型糖尿病所致DKD患者的尿外泌體有多種差異表達的miRNA；同時在Ghai等[64]針對1型糖尿病所致DKD的研究中，尿外泌體中亦存在miRNA的差異表達。因此，利用外泌體差異表達的miRNA作為預(yù)測早期DKD的發(fā)生、發(fā)展的特異性標志物成為研究熱點。

4.1.1miR-320c miR-320參與多種疾病的調(diào)控，如前列腺癌、急性白血病等，其中miR-320c不僅與高糖誘導(dǎo)的腎小球損害有關(guān)[65]，并且其可能通過調(diào)控凝血酶敏感蛋白-1等途徑，參與TGF-β信號通路的調(diào)節(jié)，影響腎小管間質(zhì)纖維化的進程[66]。有研究證實，在DKD患者的尿外泌體中，miR-320c的表達水平明顯上調(diào)，且與尿ACR水平具有一定相關(guān)性[67]，這與miR-320c對腎臟的保護作用一致[65]。鑒于外泌體中miR-320c較一般尿液標志物更靈敏、更穩(wěn)定等特點，miR-320c在評估腎損害方面有較高的價值，而在糖尿病所致的腎臟損害早期，miR-320c是否出現(xiàn)升高仍需要進一步研究。

4.1.2miR-192 miR-192較miR-320家族研究相對廣泛，且其在腎皮質(zhì)中的表達具有高度特異度。研究顯示，miR-192可以上調(diào)TGF-β啟動子的活性，以此增加TGF-β的表達，促進腎臟慢性纖維化[68]。但近年研究表明，TGF-β的過表達可能會抑制miR-192，這兩者間的相互作用決定了miR-192在DKD的不同階段可能存在不同的變化趨勢[69]。Jia等[70]的研究顯示，尿外泌體中miR-192在2型糖尿病伴正常白蛋白尿和微量白蛋白尿組中表達增加，且與ACR及TGF-β水平呈正相關(guān)，但在大量白蛋白尿組中卻表達減低，可能與GFR降低有一定的關(guān)聯(lián)。與此同時，血漿miR-192在DKD晚期的變化趨勢也與尿外泌體中相一致，腎功能損傷越重，miR-192的表達越低。因此，miR-192有望成為特異度較高的DKD生物標志物。

4.2外泌體來源的蛋白外泌體可以通過攜帶多種類型的蛋白質(zhì)，在多種細胞之間傳遞生物信息[71]。與循環(huán)血中的可溶性蛋白質(zhì)相比，外泌體來源的蛋白質(zhì)以及所攜帶的信息具有穩(wěn)定、靈敏、易測得、不易降解等優(yōu)點[72]。

4.2.1水通道蛋白(aquaporin，AQP) AQP是一種高度選擇性的跨膜通道，主要是促進水和一些低分子溶質(zhì)在細胞之間的遷移[73]。在哺乳動物中一般有13種AQP(AQP0～AQP12)，AQP參與了許多腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括腎缺血再灌注損傷、腎臟惡性腫瘤以及DKD等[74-76]。其中，AQP2在腎臟中主要分布于集合小管，受到血管升壓素調(diào)節(jié)[77]。而AQP5近年也被證實可在集合管B型閏細胞中表達，且參與尿液的濃縮及稀釋[78]。Rossi等[73]的研究將正常白蛋白尿且腎功能正常的糖尿病患者、蛋白尿非DKD患者和有組織學(xué)診斷的DKD尿外泌體中AQP5和AQP2進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者水平均顯著升高，其中AQP5具有一定特異度，且與DKD的組織學(xué)診斷有一定相關(guān)性；Lu等[75]研究證實，DKD患者尿AQP5表達顯著上調(diào)，且與DKD的分期有關(guān)。近年有關(guān)于AQP11基因型中的一種變異體(rs2276415)的存在更易使2型糖尿病患者發(fā)展至慢性腎臟病的研究，但仍需進一步研究來證實[79]。綜上所述，AQP不僅可作為DKD組織學(xué)診斷的補充，同時也為DKD患者基因型變異的篩查和檢測提供了新的方向。

4.2.2腎鈣素腎鈣素是一種多功能性蛋白，其基因表達是參與近曲小管上皮細胞生物學(xué)調(diào)控的關(guān)鍵因素，高血糖環(huán)境下，腎鈣素在腎臟內(nèi)的表達會降低[80-81]。因此，在DKD患者的腎臟損害開始時，腎臟腎鈣素會出現(xiàn)表達降低的趨勢，且在DKD的終末階段，腎鈣素將不再表達，即腎鈣素對于腎臟的保護作用消失。Zubiri等[82]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，早期DKD患者組織中的腎鈣素顯著減少，并且在健康對照組的尿外泌體中可以檢出腎鈣素，但在DKD患者尿外泌體中未檢出。這些研究均提示腎鈣素可能是一種保護腎臟免受損害的關(guān)鍵因子。

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