心力衰竭藥物治療的研究進展

李萌，雷帥，張陳平，李玉花，魏欣瑋，單晴云，胡慧媛，郝麗英

（中國醫科大學藥學院藥物毒理學教研室，沈陽 110122）

心血管疾病是心臟血管和周圍血管疾病的統稱，大部分血管疾病會影響心臟功能，由于心肌細胞再生速度很慢，患有心血管疾病的患者往往需要長期服藥以提高生活質量并降低死亡率。心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病進展至嚴重階段引起的一種復雜的臨床綜合征，已經成為全世界人群死亡的首要原因，常伴有呼吸困難、體液潴留、運動耐受性降低等，其死亡患者例數占全球總死亡病例的32%［1］，治愈率低，有基礎心臟疾病的患者更易發生HF。目前，治療HF的傳統藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、利尿劑等已經廣泛應用于臨床，但治療效果有限，因此，人們仍致力于發現新的治療藥物或者藥物新用途。

1 HF的發病機制

HF時由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足。交感神經系統（sympathetic nerve system，SNS）過度活躍是誘發HF的關鍵病理生理機制之一。在急性期心臟交感神經反應增強，副交感神經反應減弱，可代償性緩解收縮力下降引起的一系列癥狀。但在失代償期，SNS過度活躍可導致心肌肥大和細胞凋亡［2］。

HF時心排血量降低，腎血流量隨之減低，腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系統也被激活。腎素的產生可使血管緊張素Ⅰ（angiotensin I，AngⅠ）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）生成增多，引起血管收縮，并刺激醛固酮的合成和釋放，鈉和水排泄減少，導致全身水鈉潴留，增加心臟前后負荷，導致病理性心臟肥大［3］。

細胞因子在心肌和循環水平上發揮著誘發心室重構的重要作用，與HF惡化有著密切的關系。精氨酸加壓素是造成HF過程中水鈉潴留的重要物質，其分泌會增加水的重吸收，從而導致體液過載。內皮素-1（endothelin1，ET-1）作為人類心血管系統中最有效的血管收縮因子，其水平與心臟重塑、左心增大有關。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、轉化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）等多種細胞因子和白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18等的增加也促進了各種炎癥性心臟疾病的發生發展過程［4］。

過氧化物酶體增殖物激活的受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）能夠促進線粒體的氧化代謝過程。在衰竭的心臟中，PGC-1α靶基因被下調，線粒體的氧化代謝顯著降低，導致心肌能量儲備降低和代謝異常［5］。并且HF時糖酵解的增加可導致乳酸和質子的產生，pH的下降可通過降低心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）對鈣離子的敏感性和抑制鈣電流來降低心臟的收縮力，此時大量ATP被用于除去質子及保持鈉鈣穩態，而脂肪酸和葡萄糖氧化的減少又使能量不足，進一步降低了心臟的效率［6］。

2 HF的治療藥物

2.1 傳統的抗HF藥物

治療HF的傳統藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、利尿劑、硝酸酯類藥物、正性肌力藥和血管擴張劑等，其中，ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑三者連用能有效改善患者的預后，被稱為HF治療的“金三角”。

常用的RAAS抑制劑包含ACEI和ARB。ACEI可以抑制血管緊張素轉化酶活性，阻斷AngⅠ向AngⅡ的轉化，卡托普利、依那普利等作為臨床常用的ACEI類藥物［7］，由于其可抑制緩激肽的代謝，引起干咳等不良反應，對于ACEI不耐受的患者，可使用ARB，如坎地沙坦、替米沙坦等，其可選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結合，抑制醛固酮的釋放。ARB改善心臟功能的效果與ACEI相當，但不影響緩激肽的代謝，雖然缺少了緩激肽對機體的保護作用，但可降低干咳等不良反應的發生率。

β受體阻滯劑以占據β受體的方式拮抗兒茶酚胺產生的激動作用，有效地降低心率，保護心肌細胞。但也有研究［8］指出，β受體阻滯劑對脂蛋白和葡萄糖、胰島素代謝的不同影響，傳統藥物對代謝有負面的影響，故不鼓勵用于動脈粥樣硬化的預防，較新的β受體阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾等可通過增強動脈血管舒張和減少單核細胞黏附和遷移來改善內皮功能，也可減少炎癥細胞的數量和活性，對代謝有益，可用于動脈粥樣硬化的預防，不良反應較少。

利尿劑是唯一可以有效消除體液潴留的藥物。傳統的袢利尿劑可通過抑制腎小管鈉或氯的重吸收，起到控制HF患者水鈉潴留的作用［9］。新型利尿劑托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，可降低水通道蛋白2的表達，進而阻止集合管對水的重吸收，增加尿量，具有排水而不排鈉的作用，不會導致低鉀、低鈉等電解質紊亂和腎功能惡化，對伴有低鈉血癥的HF患者更為有效［9］。醛固酮受體拮抗劑螺內酯還在逆轉心肌重構方面起到重要作用。指南［10］指出，對于所有左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤35%且嚴重癥狀性HF的患者，都應考慮使用醛固酮拮抗劑，與其他利尿劑聯用效果更佳。

硝酸酯類藥物（如硝酸甘油）為臨床常用的血管擴張劑，其活化后生成的NO能激活可溶性鳥苷酸環化酶，增加環磷鳥嘌呤核苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）依賴性激酶/環核苷酸門控離子通道，使細胞內游離Ca2+減少并使平滑肌細胞對Ca2+脫敏，引起血管舒張［11］，可快速緩解癥狀，但連續使用易產生耐藥，導致藥效降低、血管內皮細胞功能紊亂，甚至擴大心肌梗死面積，故其臨床合理應用尤其重要。尼可地爾作為一種具有開放ATP敏感性鉀離子通道和類硝酸酯雙重作用的藥物，能夠降低介入治療并發癥的發生風險，還可以改善急性HF患者的癥狀及血流動力學［12］。

正性肌力藥物包括洋地黃類和非洋地黃類，其可增強心肌收縮力，改善心輸出量，而不增加心肌耗氧量。地高辛是唯一長期使用不增加HF患者死亡率的正性肌力藥物，推薦應用于已使用其他抗HF藥物但仍有HF癥狀的患者［13］。目前，不主張長期服用非洋地黃正性肌力藥治療HF。米力農是一種磷酸二酯酶抑制劑，兼有血管擴張及強心作用，通過抑制磷酸二酯酶，升高心肌細胞磷酸腺苷濃度，增加鈣濃度，強化心肌收縮能力［14］，可用于不宜使用兒茶酚胺類藥物的患者。

硝普鈉是較常用的血管擴張劑，可均衡地擴張全身血管，起效較快，短時間內可提升左心室順應性，減少心肌耗氧量與后負荷，緩解左HF癥狀，可與多種藥物聯合使用。臨床研究［15-16］顯示硝普鈉聯合多巴胺、去乙酰毛花苷等正性肌力藥亦可有效緩解急性HF癥狀并改善肺功能，減輕肺水腫。

2.2 新型抗HF藥物

2.2.1 重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptid，rhBNP）：腦鈉肽是由心肌細胞分泌的多肽，B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）是為數不多的在HF時分泌增加又對HF患者有益的神經體液因子，其濃度水平與HF程度關系密切，可作為HF診斷的指標。rhBNP屬于一種新型治療急性失代償性HF的藥物，cGMP是擴張冠狀動脈及靜脈血管的重要信使，該藥物能使細胞內cGMP的濃度顯著提高，降低全身動脈壓，大幅減輕心臟的前后負荷，HF時積極補充外源性BNP可獲得較好的治療效果［17］。此外，rhBNP還具有明顯的利尿作用，可逆轉心室重構，減輕炎癥反應，療效確切且具有極高的安全性。其粉針劑使用了DNA基因重組技術制成了一種高純度凍干粉針劑（新活素）［17］，目前臨床一般采用連續靜脈滴注24 h的給藥方式，在HF常規藥物治療的基礎上加用rhBNP可顯著提高療效。

2.2.2 鈣增敏劑：左西孟旦是新型鈣離子增敏劑，屬于正性肌力藥物，可增強肌鈣蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）對心肌細胞中鈣的敏感性，從而誘導環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依賴性的正性肌力作用，不增加心肌耗氧量，防止心肌細胞凋亡和重塑，還可打開血管平滑肌細胞中ATP敏感的鉀通道，誘導血管舒張，常用于急性和晚期HF的患者。

2.2.3 伊伐布雷定：伊伐布雷定是第1個竇房結If電流的特異性抑制劑，通過特異性抑制If電流減慢心率。對于LVEF≤35%的竇性心律患者，若經嚴格的內科治療后心率仍≥70次/min，則推薦使用伊伐布雷定降低心率，且對心內傳導、心肌收縮力或心室復極化無影響［18］。研究［19］顯示，在急性HF患者血流動力學不穩定的情況下，β受體阻滯劑的使用受到限制，此時可選用伊伐布雷定。

2.2.4 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑：SGLT-2抑制劑是一種治療糖尿病的新型藥物，通過增加酮的產生來改善心臟的代謝和生物能，提高心肌的氧氣利用率，改善組織氧的輸送，理論上可用于HF的治療。新型SGLT-2抑制劑恩格列凈通過抑制葡萄糖轉化從而改善心肌結構和功能，減輕心肌氧化應激反應及心肌纖維化，顯著降低心血管疾病的風險［20］。但其在HF實驗模型中的更多作用仍在研究之中。2015年的EMPA-REG OUTCOME研究［21］首次表明了SGLT-2抑制劑在心血管疾病中應用的安全性，與安慰劑相比，恩格列凈可使心血管事件死亡風險降低。

2.2.5 血管緊張素受體腦啡肽抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）：ARNI是血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑，腦啡肽酶是一種多功能鋅依賴性的金屬蛋白酶，可使腦鈉肽和緩激肽在內的血管擴張肽失活，腦啡肽抑制劑可使腦啡肽酶活性降低，進而使血管擴張。ANRI的代表藥物沙庫巴曲纈沙坦可抑制心肌肥厚和左心室重塑，相比ACEI，其能更有效地改善心臟重塑和泵功能，獲得了美國心臟病學會的認可［22］。ANRI與β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑合用被稱為HF治療的“新金三角”，可有效改善患者的臨床癥狀和遠期預后。

2.2.6 松弛素（relaxin，RLX）：RLX是哺乳動物妊娠期間卵巢中的黃體分泌的活性肽，可使產道松弛。近期研究［23］發現其還可通過電重構和逆轉硫醇氧化應激來抑制心室顫動和心搏停止，從而保護心臟。在HF時，RLX代償性合成增多，以保護心肌功能，減輕心律失常的嚴重程度，改善患者預后。雖然RLX有可能成為臨床HF治療的新靶點，但其療效尚未明確，暫不推薦用于臨床。

2.2.7 可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑：新型口服sGC刺激劑可通過靶向NO受體sGC增加cGMP的產生，改善心肌細胞功能，減輕炎癥和氧化應激，可用于HF和肥大性信號增高的患者［24］。有研究［25］表明，利奧西呱可使HF患者體內血漿N末端BNP前體（serum N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）顯著降低，而維利西呱與對照組相比則無明顯差異。但其最優治療方案仍需進一步驗證。

3 總結與展望

我國目前對于HF的治療已有規范的指南，多種新藥也已廣泛應用于臨床，廣大HF患者不斷受益。本文綜述了近幾年新型抗HF藥物的研究進展，隨著不同機制的抗HF藥物不斷問世，其聯合應用方案、最佳應用時機、如何根據適應癥和不良反應進行藥物的優先選擇變成了需要進一步探討的問題，期待更多的循證醫學證據來幫助醫務工作者為患者制定最優的治療方案，實現個體化用藥。