前列腺導管系統在前列腺疾病中的研究進展*

任靖文喻 婷李 濤 田 野羅光恒**

1.貴州醫科大學（貴州 550001）；2.四川大學華西醫院護理部（四川 610041）；3.貴州省人民醫院泌尿外科（貴州 550002）

由于人口老齡化問題日益加劇，前列腺疾病負擔嚴重且急劇增加[1,2]。探究前列腺疾病的病因學，探討前列腺疾病新的診療思路是學術界經久不衰的話題。近年來研究發現，前列腺的導管系統具有獨特的空間結構，且不同區域具有不同功能，在前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌等疾病的生物學基礎、疾病發展中發揮著重要作用。因此，本文通過對國內外前列腺導管系統與前列腺疾病的相關研究進行綜述，旨在為前列腺疾病的診療提供新思路與指導。

一、前列腺導管系統

前列腺導管系統是在前列腺發育過程中形成，一套完整的導管系統由發育成熟的腺泡構成，人的前列腺共有30多個導管系統，根據每一部分至尿道部管口的距離可將其分為近端、中段、遠端3個區域，每一區域有其特有的細胞形態和功能[3]。有關前列腺導管系統的研究可以追溯到上世紀90年代，Sugimura等[4]通過研究小鼠前列腺腹側和背外側腺泡的生長和發育情況，證實了小鼠出生時腹側的左右葉都由1-3條主要導管組成，這些導管形成了三級分支；背外側的左右兩側每葉有9-12條的主干，但并未形成分支。同時，Lee等[5]的研究證實了大鼠前列腺擁有一個復雜的導管系統，其分支和亞分支從腹側延伸到背側，導管各區域距離尿道相對較遠，可將整個導管系統分為近段、中間段和遠段三段。此外，張小馬[6]通過對犬類的前列腺導管系統進行鑄型，在電鏡下成功觀察到了犬類前列腺導管系統的形態與分支。在前列腺導管系統結構研究的基礎上，Prins等[7]發現，在青春期前、青春期和成年大鼠中，從近端到遠端導管的任一細胞類型上的雄激素受體水平均無明顯差異，并且5α-還原酶活性在導管遠端和近端區域是相同的。因此前列腺導管的區域異質性與雄激素受體水平及5α-還原酶活性沒有聯系，可能是其他區域特異性結構、旁分泌因子的作用結果，在一定程度上解釋了前列腺生長和功能的區域異質性。此外，Ko等[8]使用2，3，7，8-四氯二苯并對二惡英誘導哺乳期小鼠前列腺導管異常發育，最終導致小鼠的前列腺分泌功能出現異常。綜上所述，前列腺導管系統的復雜結構和區域功能的異質性，影響著前列腺的生長、分泌等功能，這預示著導管系統的異常改變是前列腺疾病發生、發展的重要生物學基礎。

二、前列腺導管系統與前列腺疾病

（一）慢性前列腺炎

慢性前列腺炎是泌尿男科常見的疑難病和多發病之一[9]。Lummus等[10]指出尿液反流是慢性前列腺炎最常見且最重要的病因。Caropreso等[11]的研究發現前列腺中的尿液湍流會導致尿液反流到前列腺導管內，從而引起慢性前列腺炎。同年，張小馬等[12]通過對犬類前列腺導管系統進行鑄型，觀察到后尿道高壓區，從空間解剖結構方面說明了在后尿道高壓下前列腺導管內易發生尿液反流。最近的研究發現，在肉芽腫性前列腺炎中，當前列腺導管進入尿道的鈍角較小時，更容易發生尿液反流，由此推測前列腺導管的顯微結構在慢性前列腺炎的發病機制中發揮重要作用，但其具體的作用機制尚不清楚[13]。同時，慢性前列腺炎目前大多采取藥物進行保守治療[14]，而前列腺導管系統獨特的結構為尿液反流學說提供了解剖學基礎，這有可能為慢性前列腺炎的治療提供新思路。

（二）良性前列腺增生

良性前列腺增生癥（Benign Prostate Hyperplasia，BPH）是老年男性最常見的臨床疾病之一，60歲男性BPH的患病率為50%，85歲男性可高達90%[1]。美國泌尿外科協會將BPH定義為一種組織學診斷，指前列腺過渡區內平滑肌和上皮細胞增殖，是一種多因素導致的結果[15]。目前BPH的具體發病機制尚未完全闡述清楚，但前列腺細胞增殖-凋亡失衡對BPH的作用已成為學術界的共識。

前列腺導管系統不同區域對性激素作用有不同的效應，正常情況下，導管內細胞增殖與凋亡保持平衡，一旦平衡失調，即出現異常的生長調控，導致前列腺異常增生。早在1990年，Lee等[16]通過對成年閹割大鼠的研究，發現導管系統內壁細胞的程序性死亡發生了逆轉，細胞死亡位置從近端向遠端發生了節段性的改變，其結果表明雌激素水平影響了前列腺導管細胞的凋亡。Sun等[17]通過對前列腺導管近端平滑肌細胞的調控，發現抑制前列腺近端導管平滑肌細胞的減少，能促進前列腺上皮細胞凋亡，從而有效抑制前列腺增生。此外，Xia等[18]將正常前列腺組織與BPH組織中的導管細胞凋亡率進行對比，發現在正常前列腺中，導管遠端的細胞凋亡率大于近端細胞凋亡率，并且BPH組織中近端導管細胞凋亡率遠低于正常前列腺組織近端導管細胞的凋亡率。在最近的一項研究中，An等[19]通過對大鼠膀胱、前列腺尿道及前列腺近端導管進行病理學研究，發現老年雄性SD大鼠前列腺導管內存在尿路上皮屏障，隨著前列腺導管逐漸延伸至腺泡腔底部，尿路上皮屏障消失。該結果為進一步研究前列腺電切術后尿路上皮屏障的修復奠定了基礎。由此可見，通過調控導管細胞的增殖與凋亡，從而抑制前列腺增生可能是治療BPH的新思路，但具體的作用機制還有待探討與分析。

（三）前列腺癌

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，是全球男性癌癥死亡的第六大病因，文獻報道，2020年全球共有約1414259例新發前列腺癌，375304例前列腺癌相關死亡病例[20]。前列腺癌的病理學分型較為復雜，其中前列腺導管內癌及前列腺導管腺癌與前列腺導管系統關系密切。

1.前列腺導管內癌

Kovi等[21]通過對139例前列腺癌進行研究，提出前列腺癌細胞可以侵入前列腺導管系統，在保留導管正常結構的情況下可取代其上皮組織，并首次提出前列腺導管內癌（Intraductal Carcinoma of Prostate，IDC-P）這一概念。在此研究發表的第二年，McNeal等[22]就在研究中發現，篩狀前列腺癌與前列腺導管系統成分有關，并在后續研究中發現，發育異常的細胞可通過增殖的方式充滿前列腺導管系統，這些管腔內的細胞表現為篩狀，并提出前列腺導管腺泡的發育不良是一種癌前病變的觀點[23]。Qian等[24]采用組織化學、免疫組化和Feulgen-Image分析技術對56例前列腺癌和48例前列腺增生進行研究，發現81.8%的前列腺腺癌病例中發現導管腺泡發育不良，但僅有47.9%的前列腺增生出現了腺泡發育不良，這一發現印證了之前的研究結果。隨后，有學者再次觀察到前列腺導管內篩狀病變一般離浸潤性前列腺癌病灶較近，并且在小體積癌癥中（＜2mL）很少見，基于這一表現，學者們認為IDC-P是一種獨特的生物實體，具有可定義的形態學標準[25]。McNeal提出的觀點至今被大多數學者所認可，Zhou等[26]的研究通過分子證據證明了浸潤性前列腺癌引起導管間隙逆行癌變是IDC-P的起源；Roberts等[27]認為IDC-P是一種獨特的病變，是對前列腺癌細胞獨特的形態學定義，并且這些癌細胞跨越整個管腔，與高級別、大體積腫瘤以及預后密切相關，需要在前列腺穿刺活檢及前列腺切除術后的病理報告中加以報告和診斷。最近一項研究同樣指出IDC-P與晚期癌癥并發癥關系密切，對患者生存率有重大負面影響。因此，準確診斷前列腺導管內癌對患者的治療及預后尤為重要[28]。Lczkowski等[29]在關于前列腺導管內癌的診斷中提出了以下標準：①腫瘤細胞在導管中跨腔增殖，具有致密的篩狀或部分實性生長模式；②導管空間擴大至相鄰正常導管直徑2倍以上；③病灶中發現粉刺壞死，這為臨床工作提供了較為明確的診斷思路。

2.前列腺導管腺癌

前列腺導管腺癌 （Ductal Adenocarcinoma of the prostate，DAC）是一種起源于前列腺導管的腺癌。前列腺導管腺癌最初因其病理學表現與子宮內膜癌相似，將其命名為類子宮內膜癌。Dube[30]根據顯微鏡檢查、超微結構和免疫組化結果，將其名稱更改為DAC。IDC-P與DAC病理學形態極為相似，但DAC的預后卻遠遠不如IDC-P[31]。IDC-P是指導管內的位置，與DAC相反，后者描述的是腫瘤細胞學特征。DAC具有擴張性生長且較大的非典型腺體，通常具有乳頭狀、篩狀或實性生長模式，并伴有頻繁的壞死。DAC的乳頭具有真正的纖維血管核心，大多數DAC是侵襲性的，缺乏基底細胞，容易發生導管內擴散，幾乎由DAC組成的IDC-P都具有浸潤性。然而，也有罕見的伴有DAC細胞學特性的IDC-P沒有侵襲性，不過這可能是侵襲性DAC的前驅病變[32]。因此，Seipei等[33]提出將DAC作為IDC-P的第一鑒別診斷。Harki等[34]的研究將導管腺癌高導管成分組與低導管成分組對比，發現了高導管成分組生化復發率明顯低于低導管成分組。另一項研究結果顯示，部分DAC在可以沒有生化復發的情況下繼續進展[35]，這在一定程度上可以解釋DAC的外科手術治療、內分泌治療及靶向治療效果都不及IDC-P的原因，但具體機制尚未明確。盡管DAC的報道距今已有50多年，但其診斷標準、病因學仍存在較大爭議[36,37]，這可能與DAC的病例極少且科研難度大有關。即便如此，完善DAC的基礎研究，對于DAC的精準診療以及提高患者5年生存率至關重要。

三、小結

目前，前列腺疾病的發病率呈逐年上升的趨勢，其發病機制和治療手段亟需進一步明確。前列腺導管系統在結構和功能上的差異為前列腺疾病的發生、發展提供了生物學基礎。我們相信，深入探究前列腺導管系統與前列腺疾病之間的作用關系，能為前列腺疾病診療提供新的理論依據，找到新治療方法的突破口。尤其對于IDC-P及DAC的患者，提供更多具有針對性且個性化的診療方案，以及獲得更精準的預后評估在提高患者的遠期生存率方面具有重大意義。

關鍵詞前列腺導管系統； 前列腺炎； 前列腺增生；前列腺腫瘤

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2022.02.019

中圖分類號R697.33； R697.32； R737.25