中醫藥干預射血分數保留的心力衰竭研究進展

張高鈺，王子涵，樊佳溶，李琳

(1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.中日友好醫院中西醫結合心內科，北京 100029)

心力衰竭(心衰)是多種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，患者病死率和再住院率均較高[1]。2016年歐洲心臟病學會根據左心室射血分數將心衰分為射血分數保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(左心室射血分數≥50%)、射血分數中間值心衰(左心室射血分數40%～49%)和射血分數降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(左心室射血分數<40%)[2]。研究發現，HFpEF約占全部心衰的50%，與HFrEF相比，HFpEF的發病率、病死率和再入院率均未顯著降低[3]。且HFpEF的病理生理機制較HFrEF更為復雜，但目前關于HFpEF的認識仍較局限。研究顯示，常規治療心衰的藥物并不能顯著改善HFpEF患者的預后[4]。2021年歐洲心臟病學會指南建議應預防和延緩心衰的發生[5]，這與中醫“未病防治”“欲病救萌”的理念相符。由于HFpEF病理生理機制復雜且具有高度異質性，因此應針對患者的不同表現、不同并發癥以及不同發展階段制訂個性化的治療方案，而中醫藥在這方面優勢顯著。現就中醫藥干預HFpEF的研究進展予以綜述。

1 中醫對HFpEF的認識

“心衰”一詞最早見于西晉·王叔和所著的《脈經·脾胃病》，書中曰：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”[6]。但其中提到的“心衰”主要是對脈象和病機的描述，與現代的心衰不同。中醫學根據HFpEF患者運動不耐受、呼吸困難等臨床表現，將其歸于“喘證”“心痹”“心水”“心悸”等范疇。《黃帝內經》中的“若心氣虛衰，可見喘息持續不已”以及《金匱要略》中的“水停心下，甚者則悸，微者短氣”均與現代醫學中的HFpEF癥狀更加契合。

2 HFpEF中醫病因病機及證候分析

2.1中醫病因病機分析 HFpEF為本虛標實、虛實夾雜之證，本虛以氣虛為主，標實則包括水飲、瘀血、痰濁等。由于HFpEF患者久患高血壓、糖尿病或肥胖等，且累及全身循環，而“心主血脈”，遷延日久，累及心脈，損傷心氣；“氣為血之帥”，氣虛而行血無力致血瘀，血瘀則進一步阻礙氣機運行，導致津液輸布不暢，形成水飲、痰濁，瘀而化熱，耗傷心陰，導致陰虛，陰損及陽，損傷心陽。病位涉及心、肺、脾、肝、腎。由于地域性、納入病例以及個人經驗的限制，HFpEF的病機變化有所不同。有研究者認為，心衰患者在不同時期均有乏力、氣短、心悸、畏冷等癥狀，且心氣虛、心陽虛的病機貫穿心衰發展的全過程[7]。劉晶和徐浩[8]結合HFpEF患者心室肌的順應性下降、僵硬程度增加以及存在炎癥和氧化應激反應等病理生理特點認為，在氣虛血瘀的基礎上，兼有氣滯、血熱，虛中夾滯、瘀而化熱可能是HFpEF的重要病機特點。還有研究者提出“血-脈-心-神”一體觀論治HFpEF的觀點，血、脈、心、神四者在生理上相互聯系，病理上交互影響，心的氣陰兩虛為本，痰、飲停聚為標，氣虛血瘀兼陰虛為基本病機，心神共病貫穿始終[9]。與HFrEF患者相比，HFpEF患者射血分數并未降低，且心功能分級評估、運動不耐受、水液潴留等癥狀均較輕，表明HFpEF可能處于疾病發展的前期或中期，與氣虛、血瘀、水飲等密切相關[10]。

2.2中醫證候分析 目前對于HFpEF的臨床證型并無明確規范，醫家多根據臨床經驗進行分型。彭菊琴等[11]研究顯示，在HFpEF單證型中較常見的依次為氣虛證、血瘀證、水停證、痰濁證，各證候要素常復合出現，多見二證相兼，其中又以氣虛兼水停較多見，其次為氣虛兼血瘀、氣虛兼痰濁、血瘀兼水停等。而慢性心衰以三證組合方式常見，亦可出現HFpEF較少見的六證型、七證型[12-13]。彭菊琴等[14]結合病位證素分析將170例HFpEF患者分為氣虛血瘀證、水濕泛溢證、痰阻心脈證和心腎陽虛證，其中心功能Ⅱ、Ⅲ級的患者以氣虛血瘀證、水濕泛溢證多見，心功能Ⅳ級的患者以痰阻心脈證、心腎陽虛證多見。趙志強等[15]通過文獻分析發現，HFpEF的主要中醫證候要素權重由高至低依次為氣虛>血瘀>陰虛>陽虛>痰濁>水飲，且證候要素與地區分布有關，氣虛、陰虛、水飲在南方地區相對多見，氣滯、濕邪、火(熱)邪在北方地區相對多見；進一步通過流行病學調查發現，HFpEF患者的陰虛、痰濁、水飲、熱蘊、津虧、陽亢權重系數均高于HFrEF患者，而氣虛、血瘀、氣滯、陽虛等權重系數均低于HFrEF患者。努力帕爾·再丁等[13]通過回顧性分析HFpEF患者的臨床資料發現，HFpEF以肺淤血為主，且理論上應以痰濁、血瘀等標實為主，存在不同程度氣虛，但程度并不嚴重。綜上，與傳統慢性心衰患者相比，HFpEF患者病情較輕，證型多見二證型、三證型，病性證素常見氣虛、血瘀、水停、痰濁、氣滯、陰虛、陽虛等；在所有慢性心衰中，虛性證素所占比例要大于實性證素，而與HFrEF相比，HFpEF患者虛性證素中陰虛較重，氣虛、陽虛較輕，實性證素中痰濁、水飲較突出，血瘀較弱，這可能與HFpEF患者射血分數暫且或接近正常、心臟泵血尚未失代償有關。

3 中醫治法方藥分析

在慢性心衰的用藥中出現頻次最高的中藥依次為黃芪、丹參、茯苓、附子、白術、葶藶子，體現了補氣、活血、利水、養陰、化痰、溫陽等相互補充、標本兼顧的治法[16]。HFpEF的治法與慢性心衰大致相同，以補氣、活血為主，結合養陰、溫陽、利水、行氣；但在使用的高頻中藥中，丹參的用藥頻次超過黃芪，然后依次為甘草、茯苓、川芎、麥冬[17]。丹參為常用的活血化瘀類藥物，除具有抗凝、調血脂、改善內皮功能障礙等作用外，還有較好的抗炎效果，其含有的9種酚酸類化合物均具有較強抗炎活性[18]。HFpEF與HFrEF的中醫證候分類相似，但各證素占比不同，因此用藥的偏重也不同，這也與HFpEF的分子生物學機制相符。與HFrEF的病理生理機制相比，炎癥反應導致的內皮功能障礙、心臟舒張功能降低在HFpEF的發展中具有更重要的作用[11]。無論治療何種證型的心衰均包含益氣活血的中藥，表明益氣活血為HFpEF的基本治療原則。HFpEF各證型之間并不是完全獨立的，在HFpEF的不同發展階段，其證型也會隨之變化。

3.1氣虛血瘀型 現代醫家對于氣虛血瘀型HFpEF的治療主要秉承益氣活血治療原則，既注重改善心氣虛的根本病機，亦注重改善血瘀的標實狀態。研究發現，補氣活血經典方劑補陽還五湯可通過作用于SERCA2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a)和受磷蛋白的信使RNA改善舒張性心衰大鼠左心室舒張功能；補陽還五湯還可通過抑制肌球蛋白重鏈α向肌球蛋白重鏈β轉變延緩心肌重構、保護心肌組織[19-20]。雖然氣虛與血瘀同時存在，但不同個體、不同病情發展階段，氣虛與血瘀的程度也不同。辛莉[21]更注重補氣之功，運用健心顆粒以益氣溫陽為本，配伍活血利濕藥物，不僅可減輕HFpEF患者臨床癥狀、體征，還可降低血漿腦鈉肽水平，同時對二尖瓣E峰/二尖瓣A峰、二尖瓣口舒張早期血流峰值速度/二尖瓣環舒張早期峰值速度也有一定改善作用。既往研究顯示，健心顆粒對心室重構有一定逆轉效果[22]。心主血脈，宗氣貫心脈以助血液在脈內的循環，而宗氣的生成與脾胃運化水谷精微的能力直接相關，因此臨證時亦常加用補益脾胃的藥物。如陳彤[23]應用參芪保心湯聯合西藥治療氣虛血瘀型HFpEF，該方以補氣為主，在補益心肺之氣基礎上還注重健脾，同時具有活血、養血、利尿之功，可顯著改善患者運動耐量、心功能和中醫癥狀。趙文婷等[24]以炙甘草湯與小建中湯加減組成新建中復脈湯，在益氣活血、溫陽利水的同時和胃建中，該方可改善HFpEF患者的臨床癥狀及超聲心動圖左心室舒張功能參數，對舒張性心衰有良好的治療效果。心氣虧虛、蒸騰無力也會影響水濕運化，因此在臨證組方時亦常配伍利水、行氣藥，以促進整體水液代謝，避免進一步影響氣血運行。如陳麗萍和葉小漢[25]自擬心康方，在益氣活血的基礎上宣肺平喘、降氣利水，利用該方治療氣虛血瘀型HFpEF可有效改善患者左心室舒張功能、增加患者活動耐受量，從而提高患者生活質量。

3.2氣陰兩虛型 HFpEF患者多病程日久、心氣虛，無力行血而化瘀，加之勞心過度等導致陰血生成不足，損及心陰，使心肌失于濡養，五臟六腑充盈無力，進而導致氣陰兩虛[26]，主要表現為胸悶氣短、動則汗出或盜汗，可伴心煩、口干等。針對氣陰兩虛型HFpEF，治療時應益氣養陰、活血化瘀。潘春梅等[27]研究發現，具有益氣養陰功效的參麥注射液可通過影響心肌線粒體鈣離子釋放提高心肌舒張速率、縮短舒張間期，參麥注射液的主要成分人參皂苷可調節自主神經功能失調，提高心臟舒張期血液充盈能力。邢春玲[28]自擬方芪參益心湯，在益氣養陰的同時兼顧活血化瘀，該方可顯著改善HFpEF患者的中醫癥狀和心臟舒張功能、降低血清腦鈉肽和C反應蛋白水平。隨著病程的進展，陰津越發虧耗，易煉液成痰，且陰液耗竭而致脈絡不利，易生瘀血，因此治療時還應兼顧瘀血、痰飲等病理產物。趙志強等[29]研究發現，養陰舒心方可抑制心肌纖維增生和膠原沉積，減少心肌重構，同時還可減輕炎癥反應，改善心肌損傷，應用該方治療后HFpEF患者的明尼蘇達心衰生活質量評分、中醫癥狀積分、舒張早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣環舒張早期運動速度均顯著改善。此外，高血壓也是HFpEF的基礎病因之一，長期血壓過高可導致心臟主動或被動舒張功能降低，中醫學認為高血壓病的初發病機在于肝腎陰虛導致的肝陽上亢，日久耗傷心陰，這與氣陰兩虛型HFpEF的病機相契合。生脈散可雙向調節患者血壓，在調治心臟本身病變的同時兼顧控制血壓，臨床治療HFpEF的經驗方均在生脈散的基礎上加減，以益氣養陰為主治療本虛，化痰活血為輔治療標實[30-31]。陰陽互根互用，當陰精耗損至陽氣化生所需不足時，陰損及陽，終至心陽不振。涂明玉[31]應用益心生脈顆粒治療HFpEF，方中配以桂枝溫經通陽，扶心陽而防患于未然，益氣養陰兼活血祛瘀、利尿化濕，結果顯示HFpEF患者的血清N端腦鈉肽前體水平、血漿纖維蛋白原水平以及血壓均顯著降低。

3.3陽虛水泛型 陽虛水泛一般處于HFpEF后期，氣虛無力行血，進而產生水飲、痰瘀等病理產物，損及心陽，陽氣無法溫煦水液，導致水濕溢泛，造成水液潴留等臨床表現。研究顯示，心陽虛證患者腦鈉肽水平顯著高于其他證型，提示心陽虛較其他心虛證型患者病情更嚴重[32]。臨床常利用益氣溫陽化水法治療陽虛水泛型HFpEF，以補氣藥配伍溫陽藥、利濕藥改善心功能，減輕水液潴留，標本兼治。曹云等[33]應用益氣溫陽為主的中藥臨證加減治療陽虛型HFpEF，結果發現患者運動耐量顯著改善、生活質量顯著提高，且較單純應用降壓、抗血小板、改善心室重構藥物的療效更顯著。益氣溫陽輔以活血通絡，可使氣旺血行，阻斷血瘀阻絡的中心病理環節。衡奇霞[34]研究發現，芪藶強心膠囊在利尿的同時還不會破壞電解質平衡，可調節心室血管，重塑心室，應用該方可顯著改善HFpEF患者左心室舒張末期內徑與左心室射血分數比值。雖然陽虛水泛型HFpEF的寒象更重，但大量應用溫熱藥物可能刺激交感神經，導致心臟失代償，因此應適當配伍滋陰清熱藥物，從長遠角度延長患者壽命[35]。劉培中等[36]在真武湯溫陽利水的基礎上加用紅景天活血化瘀、太子參益氣養陰，溫陽而不傷陰，扶正而不留邪，可顯著改善老年HFpEF患者健康調查簡表(SF-36)和明尼蘇達心衰生活質量評分。

3.4其他證型 目前大部分醫家治療HFpEF均從益氣、活血、養陰、利水等入手，標本兼顧，以補虛為主，主要病位在心。也有醫家更注重“標實”的治療或從其他臟腑論治，臨床亦有療效。如尹嘉等[37]認為，HFpEF患者血液痰濁瘀阻脈絡，應以降濁通絡顆粒補虛泄實并用、益氣化痰，降濁通絡顆粒可夠改善HFpEF患者的心功能及中醫證候，增加代謝當量，延長患者的運動完成時間，同時改善心肌缺血。袁梓勛[38]指出，老年HFpEF患者因脾胃功能持續受累而致心臟無以充養、心氣虧虛，易為心陽不足，故在常規西藥治療基礎上加用具有健脾利濕作用的中藥湯劑可顯著改善患者癥狀和心功能，提高其生活質量。由于HFpEF患者常伴有肝腎不足的表現，而肝主疏泄、腎主封藏，肝腎不足則營陰虧損，影響心的藏血功能，因此亦可從肝腎著手施治。如吳超[39]運用復方丹郁調心舒治療HFpEF，該方具有補益肝腎、活血化瘀、通利心脈等功效，可增加HFpEF患者冠狀動脈血流量、逆轉左心室肥厚、降低患者心肌耗氧量。

4 小 結

HFpEF復雜的病理生理機制、高度的異質性給疾病的治療帶來很大挑戰。在西藥常規治療基礎上加用中藥辨證施治可有效改善患者臨床癥狀與心臟功能，提高生活質量，同時還可在一定程度上延緩心肌重構的發展。但目前的造模手段尚無法還原HFpEF復雜的病理生理機制，且缺乏理想的HFpEF動物模型，限制了中醫藥治療HFpEF的基礎研究。目前的中醫藥臨床研究多為單中心、小規模試驗，缺乏遠期療效觀察指標，且中醫證候多為定性指標，缺少定量分析。因此，未來應展開多中心、大樣本的研究，并結合循證醫學，形成綜合規范的臨床中醫評價診療體系，為HFpEF的治療提供幫助。