心速寧主要化學成分抗心律失常的干預作用研究

馬路遙，杜瑞姣，王榮榮，孫曉，姜苗苗，任明

(天津中醫藥大學組分中藥國家重點實驗室，天津 301617)

心血管疾病是全球發病率和死亡率較高的疾病類型，其中心律失常是心血管疾病最常見的誘因，也是造成心源性猝死的主要原因之一。其在心血管疾病中具有較高的發生率，在世界人口中，1%～2%的成年人以及超過10%的70歲以上的老年人受到影響[1-2]。心律失常表現為心臟搏動節律及頻率等的異常，輕者出現頭暈、心悸、胸悶，重者可導致暈厥甚至猝死[3]。目前臨床治療心律失常多采用抗心律失常藥物、射頻消融等，其中以藥物治療為首選[4]，但大多數口服抗心律失常藥物會導致心律失常的發生且有較多的不良反應(腹瀉、食欲下降等)；而射頻消融可能會導致血栓[5]。因此，心律失常治療的用藥安全性越來越受到人們的關注。

心速寧膠囊作為一種現代純中藥制劑，在治療心律失常類疾病(房性期前收縮、室性期前收縮、心房顫動等)中療效顯著[6]，同時心速寧膠囊中的小檗堿、巴馬汀、苦參堿、槐果堿、青蒿素、人參皂苷等中藥化學成分均具有較好的抗心律失常作用[7]。但其主要化學成分的干預作用尚不清楚。因此，對心速寧主要化學成分抗心律失常的作用機制進行研究十分重要。現就心速寧主要化學成分抗心律失常的干預作用進行綜述，以為其抗心律失常提供理論支持。

1 心律失常模型的動物選擇

目前，心律失常類動物實驗多選用兔、犬、大鼠、小鼠和豚鼠等作為動物模型。來欣等[8]用兔建立心肌梗死模型，研究心肌梗死型心律失常的機制發現，參松養心膠囊聯合通心絡膠囊治療后的心肌梗死型心律失常的電生理反應與該疾病臨床電生理反應一致。但結扎左冠狀動脈復制兔急性心肌梗死模型，由于兔血管變異較大，部分不出現心肌梗死心電圖，甚至部分動物染色后不出現明顯梗死面積，因此選用冠狀動脈變異性小的大動物更為適宜[9]。張疆華等[10]用犬建立心力衰竭模型，研究心力衰竭型犬的室性心律失常電生理機制，但與人類不同，犬的心臟有較多的側支循環和心肌血流，故選擇犬作為心律失常動物模型容易有差異性[11]。豚鼠性情溫順膽小，多作為心律失常的藥理學研究動物，我國多使用英國短毛豚鼠。朱明軍等[12]使用Langendorff離體心臟灌流系統離體灌流豚鼠心臟誘發心律失常，當出現心律失常時心肌細胞動作電位改變顯示造模成功。但有文獻報道，豚鼠比較敏感，在實驗過程中可能會因過敏性休克而導致死亡，因此在使用豚鼠作為模型時應特別注意[13]。與其他動物相比，大鼠具有價格低廉、容易飼養、心跳強而有力、心電圖比較穩定等優點，通常用來建立心律失常類動物模型，其中SD(Sprague-Dawley)和Wistar是2種最常用的大鼠模型[14]。Liang等[15]使用紫草治療乙酰膽堿-氯化鈣心律失常大鼠模型，結果表明紫草可以降低乙酰膽堿-氯化鈣造成的心律失常誘發率和減少心律失常持續時間，但大鼠作為窒息性心搏驟停模型時，動、靜脈置管困難，故其在心搏驟停和心肺復蘇前后的血流動力學變化均較難觀察[11]。小鼠較為靈活，成熟早且繁殖能力強，與人的生理特性較為相似，常用來作為心律失常動物模型，但與大鼠模型相比，在小鼠心搏驟停模型中，由于小鼠心搏驟停時間比較短，對操作者手法要求較高，較不容易成功[11]。

通過上述心律失常動物模型的選擇與誘導可知，化學誘導心律失常模型操作的過程比較簡單，誘導藥物易獲得，造模的周期較短且成功率較高，但是不能排除化學藥物帶來的不良反應；機械損傷誘導心律失常模型操作簡單、快速，但模型比較單一，與麻醉狀態相比，清醒狀態下大鼠冠狀動脈結扎死亡率較高，故機械損傷誘導時應注意這一點；電刺激心律失常模型難度較小、易于控制、重復性好，但初學者成功率不高，尤其電刺激下丘腦引起心律失常，會增加房性心律失常的發生率，操作方法比較困難，容易發生中樞性心律失常。可見，選擇合適的動物模型可為后續心速寧抗心律失常的作用機制研究提供造模方法借鑒。

2 心速寧膠囊主要化學成分的抗心律失常作用

心速寧膠囊是由黃連、半夏、枳實、苦參、青蒿、人參、甘草、常山、蓮子心、茯苓、麥冬11味中藥組成，其中以黃連、半夏為君藥清熱化痰；以青蒿、常山、苦參、蓮子心為臣藥，助君藥清熱化痰解毒、清心安神；以茯苓、枳實為佐藥，理氣滲濕祛痰；人參麥冬養心復脈，也為佐藥；甘草是使藥。該方諸藥合用，標本兼治，共同發揮清熱化痰、寧心定悸的功效，主治痰熱擾心所致的心悸、胸悶、心煩、易驚、口干口苦、失眠多夢、眩暈、脈結代等癥[16]。其中，黃連、苦參、青蒿、枳實、甘草、人參等中的化學成分的抗心律失常作用機制尚不清楚。

2.1生物堿類成分

2.1.1小檗堿 小檗堿是黃連中含量最多、最具代表性的成分。大量研究顯示，小檗堿具有明顯的抗心律失常作用，對各種原因引起的心律失常及快速性心律失常有明顯的拮抗作用，且對心肌缺血引起的冠心病也具有明顯的防治作用[17-20]。王春艷等[21]采用氯仿誘導小鼠心律失常模型和結扎大鼠冠狀動脈建立室性心律失常模型，結果表明小檗堿具有較明顯的抑制快速心律失常發生的作用。黃偉民和嚴樺[22]使用小檗堿干預氯化鋇、烏頭堿誘導心律失常大鼠模型與毒毛花苷誘導豚鼠心律失常模型，結果表明小檗堿在抗心律失常和縮短心律失常維持時間方面均優于奎尼丁。心肌組織的電生理實驗表明，小檗堿對心肌組織的K+電流有明顯的抑制作用，其機制是小檗堿能激活K+電流延遲，延長動作電位時程和有效不應期，以打斷折返環或使之不易形成，使單向阻滯變成雙向阻滯，從而抑制心律失常的發生。

2.1.2巴馬汀 巴馬汀在黃連中的含量僅次于小檗堿，已有研究證明，巴馬汀具有抗心律失常的作用[22-25]，其電生理作用可降低心室肌的跨壁離散度，通過不利于折返的發生來抑制心律失常。來春林等[26]使用巴馬汀干預氯化銫誘導家兔心臟早期后除極和室性心律失常動物模型，結果表明巴馬汀能降低早期后除極和觸發性心律失常的發生率。汪永孝等[27]通過使用巴馬汀干預機械損傷誘導缺血再灌注心律失常大鼠模型，結果顯示，巴馬汀抗心律失常的作用通過使缺血的心肌組織恢復缺血灌注來實現，同時巴馬汀通過對缺氧后再給氧離體心肌細胞滯后除極和觸發活動使心律失常恢復正常。

2.1.3苦參堿 苦參堿是苦參中最主要的生物堿類成分，相關研究表明，其具有明顯的抗心律失常作用[28-30]。張明發和沈雅琴[31]發現，苦參堿對心臟組織具有正性肌力和負性頻率作用，其在低濃度時可抑制心肌自律性、高濃度時可促進心肌自律性。周宇宏等[32]使用毒毛花苷誘導豚鼠心律失常模型，結果表明苦參堿對毒毛花苷誘導豚鼠心律失常模型有明顯的抑制作用。苦參堿在高濃度時對Na+，K+-ATP酶有明顯的抑制作用，而其負性自律性產生的機制主要與阻滯K+通道和Na+通道，使有效不應期和動作電位時程延長從而消除折返激動有關，所以苦參堿對機械、化學和電刺激引起的心律失常有明顯的防治作用，其通過抑制Na+、K+等離子通道，增加心肌細胞的閾值和延長心肌的有效不應期來發揮作用。

2.1.4槐果堿 槐果堿是存在于苦參中的有效化學成分，具有抗心律失常的作用[28,33-34]。董揚等[35]使用異丙腎上腺素誘導豚鼠出現心動過速，使用槐果堿后，心動過速消失，心電圖恢復正常，表明槐果堿能夠快速使心動過速恢復正常。狄靈等[36]使用槐果堿干預結扎大鼠冠狀動脈建立心律失常模型，結果表明槐果堿可以降低心肌細胞的損傷且對心律失常有抑制作用。槐果堿對異丙腎上腺素、烏頭堿、氯化鋇等誘導大鼠和豚鼠的心律失常有明顯的防治作用，其作用機制是對Na+、K+和Ca2+電流具有一定的抑制作用，能夠延長動作電位的時長和降低動作電位的幅度及通過加快失活HERG(human ether-a-go-go-related gene)K+通道，抑制HERG鉀電流，使心肌細胞復極化時間延長，改善快速性心律失常。

2.2萜類成分

2.2.1青蒿素 青蒿素主要存在于青蒿的葉子和果實中。有研究表明，青蒿素類藥物對心肌炎引起的心律失常有明顯的治療作用[37-40]。青蒿素對冠狀動脈結扎、氯化鈣、氯仿誘導的心律失常模型有明顯的治療作用，主要表現為心律失常持續的時間、室性心律失常發生次數明顯減少。李敏等[41]采用青蒿素干預氯化鋇誘導大鼠心律失常模型，結果表明青蒿素不僅具有抑制心律失常的作用，還可以明顯縮短QT間期，且不良反應發生率低于胺碘酮，治療效果遠優于胺碘酮。其作用機制是通過抑制心肌細胞外K+電流、細胞內Ca2+釋放和心室肌細胞的快激活與慢激活來延長心室肌細胞的動作電位，從而抑制心律失常的發生。

2.2.2人參皂苷 人參皂苷是人參中的化學成分，相關研究表明，人參皂苷具有明顯的抗心律失常作用，可以有效抑制QRS波時程的寬度和抑制T波幅度的增大[42-45]。田靜等[46]使用人參皂苷干預觸發性室性心律失常家兔模型，結果發現人參皂苷通過Ca2+的拮抗作用、清除氧自由基、調節ATP敏感性K+通道、增加一氧化氮的生成和釋放以及穩定細胞膜作用來抗心律失常的發生。人參皂苷抗心律失常的機制是通過抑制心細胞電壓依賴性Na+通道、瞬時外向K+通道、內向整流K+通道電流和L型Ca2+通道電流，同時人參皂苷還能有效降低體內線粒體Ca2+濃度，減少代謝物的聚集與ATP的分解，抑制心肌細胞的Ca2+通道電流，將異常的心律恢復正常，并對心肌細胞發揮保護作用。

2.2.3甘草酸 甘草酸是甘草中的化學成分，相關文獻報道，甘草酸對心肌細胞有保護作用且能夠明顯抑制心律失常的發生[45,47-48]。Singh等[49]研究發現，甘草酸能夠引起血管腸肽血漿成分增加且對β腎上腺素受體有拮抗作用，所以在心動過速事件中甘草酸通過調整心臟泵血能力、降低心力衰竭的風險和降低血壓的作用來抑制心律失常的發生。因此，甘草酸通過抗氧化、抗炎以及阻滯心血管細胞間縫隙連接而發揮抗心律失常作用。

2.3黃酮類成分

2.3.1異甘草素 異甘草素是甘草的化學成分，相關研究發現，異甘草素在抗癌、抗炎和治療心律失常等方面具有重要作用[47,50-52]。馮斯婷等[53]研究了異甘草素對豚鼠的心室肌細胞膜 L型Ca2+通道的影響，他們使用細胞膜片鉗技術，觀察不同濃度的異甘草素對L型Ca2+通道的作用，結果表明異甘草素對L型Ca2+通道的激活態和失活態有較高親和力，這可能是異甘草素抗心律失常的作用機制。可見，異甘草素是通過抗氧化、抗炎以及阻滯L型Ca2+電流通道和電壓依賴性K+電流通道發揮抗心律失常作用。

2.3.2柚皮素 柚皮素是枳實中的化學成分，是類黃酮中抗HERG電流較好的阻滯劑。Lin等[54]研究顯示，與僅由抗心律失常藥物引起的抑制作用相比，抗心律失常藥物中加入柚皮素顯示出更強的HERG抑制作用，提示柚皮素可明顯增強電流抑制作用[54-56]。且柚皮素可以明顯延長QTc間期，因為柚皮素是抗心臟復極的主要成分，也可阻滯IKr通道，對IKr通道電流有較強的阻滯劑，其可通過延長動作電位時程，抑制鉀電流來對抗心律失常的發生。

2.3.3橙皮苷 橙皮苷是枳實中的化學成分，是黃酮類中抗心肌細胞Na+電流較好的拮抗劑，其不僅具有治療心肌缺血和心律失常的作用，還有良好的心血管保護作用[57-61]。Gandhi等[62]的研究顯示，橙皮苷能夠增加QT間期，延長動作電位，降低缺血再灌注所致室性心律失常的發生率，且持續時間明顯縮短，其保護機制可能與橙皮苷抑制活性氧的聚集相關。此外，橙皮苷也可通過減輕炎癥反應和氧化應激來延長QT間期，延長動作電位時程來治療心律失常。有文獻報道，橙皮苷抗心律失常與心肌細胞K+離子電流密切相關[54]。

3 小 結

心律失常屬中醫“心悸”“怔忡”范疇，是指患者平時自覺心中悸動、驚剔不安、胸悶心悸的病證。近年來，中醫藥在治療心律失常方面已取得了一些進展。心速寧膠囊作為治療心律失常的特效藥，其化學成分在抗心律失常方面具有明顯的療效，其中生物堿類、萜類通過抑制離子通道來抑制心律失常的發生；黃酮類通過抗氧化、抗炎癥與明顯抑制電流等作用來抑制心律失常的發生。但目前關于心速寧膠囊治療心律失常動物模型的研究較少，心速寧膠囊中其他中藥的化學成分的動物實驗結果尚缺乏充分的證據，因此未來仍需大量動物模型進一步驗證其化學成分在抗心律失常方面的作用及機制。