心腎綜合征的診斷及臨床藥物研究進展

張英平 曲輔政

濱州醫學院煙臺附屬醫院心內科，山東煙臺 264100

隨著現代生活節奏的增快，人們面臨的壓力逐漸增加以及醫療手段的提高，人均壽命的延長，多臟器合并疾病發病率越來越高。為加強腎內科及心內科醫師對于心力衰竭患者合并腎功能不全的重視，心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）的概念被提出，其發病機制復雜、病死率高、危害重，且治療方法目前有待進一步統一，已成為困擾臨床醫生的一大難題。本文主要探討CRS 的發病機制、診斷及治療策略。

1 定義和分型

心腎綜合征是指心臟或腎臟中的任意器官出現急、慢性功能障礙時，導致另一器官急、慢性功能不全的臨床綜合征。目前基于《心腎綜合征的病理生理學：急性透析質量倡議（ADQI）第十一屆共識會議的執行摘要》，將心腎綜合征分為五類：Ⅰ型急性心—腎綜合征：急性心力衰竭引發的急性腎損傷；Ⅱ型慢性心—腎綜合征：慢性心力衰竭引發的慢性腎臟??；Ⅲ型急性腎—心綜合征： 急性腎損傷引發的急性心力衰竭；Ⅳ型慢性腎—心綜合征：慢性腎臟病引發的慢性心力衰竭；Ⅴ型繼發心腎綜合征：引發心力衰竭和腎衰竭的系統過程（如：淀粉樣變、敗血癥、肝硬化）[1]。

2 診斷

CRS 患者的預后往往較差，因此盡早診斷和及時進行干預治療對CRS 患者的遠期生存質量的提高具有重要意義，雖然目前對心腎綜合征的診斷及治療有了一定的研究，但對于臨床醫生來說仍充滿困難。目前診斷CRS 的標志物較多，但大多都缺乏敏感性和特異性，因此尋找一個更加敏感、特異的指標，是解決這一難題的關鍵。

2.1 血漿生長分化因子－15

血漿生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15） 是轉化生長因子-β 超家族中的一員，正常生理條件下GDF-15 在胎盤及前列腺組織中有一定的表達，心臟組織中幾乎不表達，而當出現心血管損傷，如心肌肥厚、心力衰竭、心肌缺血及缺血再灌注損傷等情況時，血清中GDF-15 的水平顯著升高，提示GDF-15 是心肌細胞損傷的重要指標[2]。李三喜等[3]研究表明GDF-15 可作為心力衰竭患者病情嚴重程度及危險分層的預測指標。羅璧君等[4]研究表明GDF-15參與了心腎綜合征疾病的發生發展過程, 并且是評價心腎綜合征疾病嚴重程度及預后的重要指標。

2.2 半乳糖凝集素－3

王燦等[5]研究發現半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）的異常與人體多個系統的慢性疾病密切相關，心肌炎癥和纖維化是心力衰竭的病理特征，半乳糖凝集素－3 可作為心肌炎癥和纖維化的生物標志物，且Gal-3 與心力衰竭的發生發展密切相關。羅璧君等[4]研究發現Gal-3 水平[3]反映腎功能損傷的情況，可作為腎功能損傷診斷和預后的指標，并且發現隨著心功能分級和腎功能分期的升高，血清Gal-3 水平出現明顯升高。

2.3 和肽素

研究發現精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）系統是一個與慢性心力衰竭密切相關的神經激素系統。和肽素稱為前精氨酸加壓素，其化學結構較為穩定，可產生抗利尿、免疫調節、收縮血管等作用[3]。和肽素除了經腎臟排泄，在體內幾乎不被降解，所以和肽素的濃度能夠反映AVP 在體內的情況。相關研究表明血清中和肽素的水平與心力衰竭患者的死亡風險呈正相關[6]。于紅玖等[7]在對慢性心力衰竭患者血清和肽素及尿酸水平及其臨床意義的研究中發現，血清中和肽素水平可以反映慢性心力衰竭患者的預后情況。

2.4 胱抑素C

腎功能損傷的早期發現有賴于反映腎功能損害的敏感標記物，臨床上評價腎功能多以內源性標志物來評價腎小球濾過率，多以內生肌酐常用，但對于早期及輕度腎功能損害采用內生肌酐評價，有效性不高。胱抑素C（cystatin C，Cys C） 是一種低分子非糖化蛋白，可自由濾過腎小球，且幾乎全部被腎小管所吸收，當腎臟輕度受損時，Cys C 濃度會迅速升高，敏感反映腎損傷情況。史武奇等[8]研究表明，胱抑素C 特異性及準確性較高，可作為腎功能的可靠指標。相關文獻顯示，Cys C 不僅是慢性腎衰竭的獨立危險因素，還可預測心衰發展進程[9]。申軍[10]研究表明Cys C 水平與心衰嚴重程度有明顯相關性。

2.5 N-末端腦鈉肽前體

N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）是心臟合成分泌激素BNP 前體裂解的N 末端片段，是臨床常見的心衰診斷標準，其水平高低與心衰病人臨床分級密切相關[11-12]。且NT-pro BNP 在體外相對較為穩定，給檢測帶來方便，NT-pro BNP 是一個能夠同時反映心腎功能的標志物[13]，并且利于檢測治療效果，給臨床帶來較好的應用價值。

2.6 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL） 是新發現的小分子量分泌性蛋白，NGAL 的水平可以預測腎功能損傷的發生[14]。有研究表明，在急性腎損傷時，NAGL 在尿急血漿中水平迅速上升，其敏感度明顯高于血清肌酐及磺酰脲等傳統腎損傷標志物。宋醒良等[15]研究表明尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin，uNGAL）對CRS 患者的早期診療具有重要意義。

2.7 其他

血清成纖維細胞生長因子-23 （fibroblast growth factor-23，FGF-23）、可溶性生長激素刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，ST2）、腎損傷分子-1 （kidney injury molecule-1，KIM-1），這三個指標也是近年來診斷心腎綜合征的相對特異性的指標[16-17]。

3 治療

CRS 容易合并感染、呼吸衰竭及各器官衰竭等問題，比治療單純心功能不全或腎功能不全難度更大。臨床上治療CRS 需兼顧心臟和腎臟，改善心衰的癥狀需利尿治療，而利尿導致的體液容量減少及組織低灌注情況會使加重腎功能的惡化，因此如何平衡二者之間的關系成為治療的關鍵。

3.1 利尿劑

利尿劑可以通過降低心臟前后負荷改善患者心功能，從而起到緩解心衰癥狀的作用，但是利尿劑的長期使用，容易對腎臟產生損害，產生利尿劑抵抗，同時激活神經體液系統，會對左心功能產生影響[18]。一旦利尿劑抵抗現象發生，對患者的心腎功能改善及臨床預后會產生影響。林潘宏等[19]研究表明在小劑量多巴胺、 呋塞米靜脈泵入基礎上聯合應用參附注射液治療Ⅰ型心腎綜合征合并利尿劑抵抗患者能夠顯著改善患者臨床癥狀體征，減少利尿劑用量，改善心腎功能。

3.2 腎代替治療

患者在急性CRS 期間進行腎代替治療（renal replacement therapy，RRT）可快速減輕過重的容量負荷，增加心腎血流灌注量，避免心腎的進一步損傷。李杰峰等[20]研究表明RRT 能明顯改善患者心腎功能,降低死亡率及并發癥發生率, 值得臨床推廣。

3.3 神經激素調節

托伐普坦是一種新型血管加壓素V2 受體拮抗劑和排水型利尿劑，可以促進游離水的排泄，并且不增加機體內電解質的排泄量。2019年中國《心力衰竭合理用藥指南》推薦其用于常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者[21]。趙炳朕等[22-23]、研究表明低劑量托伐普坦與呋塞米聯合可有效改善慢性CRS 患者的利尿劑抵抗，提高臨床療效，不增加不良反應。李永梅等[24]研究發現對于頑固性心力衰竭且合并中重度腎功能不全患者，托伐普坦有助于減少液體負荷，改善心功能水平；提高血鈉含量，減輕對腎功能損害； 縮短利尿合劑使用時間及患者的住院時間，同時對于患者具有良好的安全性。Alskaf 等[25]的薈萃分析同樣表示托伐普坦是安全的，因其未對腎功能造成進一步的惡化，尤其對于低鈉血癥的患者來說，托伐普坦可以明顯降低其死亡率。郭卿等[26]研究表明托伐普坦能快速降低老年急性失代償心力衰竭伴輕中度腎功能不全患者液體負荷, 改善心功能狀態, 縮短住院天數, 對腎功能無明顯影響。以上不同的研究結果為臨床應用托伐普坦提供了很多的循證醫學證據。當然，要明確托伐普坦在治療心衰時對腎功能的影響大小則需要更多更權威的循證醫學證據。

3.4 腎素-醛固酮-血管緊張素系統抑制劑

3.4.1 血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑類藥物 血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑類藥物（angiotensin converting enzyme receptor inhibitor，ARB）通過拮抗血管緊張素Ⅱ從而阻止腎素-醛固酮-血管緊張素系統的激活，同時ACEI 還可以抑制緩激肽的降解，對于慢性腎病來說，有降低尿蛋白、延緩腎功能不全的發生發展的作用。ARB 還可以用于不能耐受ACEI 患者的代替治療。但是ACEI 或ARB 類藥物具有降低腎小球壓力的作用，容易引起腎小球濾過率下降和肌酐升高。因此對于中重度腎功能不全的患者來說，在使用過程中應注意動態檢測腎功能、肌酐和血鉀的水平。

3.4.2 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑 血管緊張素受體－腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilsin inhibitor，ARNI） 類藥物是具有獨特的雙通道作用機制（同時抑制腎素-醛固酮-血管緊張素系統和增強利鈉肽系統）的新型藥物。沙庫巴曲纈沙坦是沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1∶1 摩爾比例結合而成的鹽復合物，既能夠升高利鈉肽水平又能抑制血管緊張素Ⅱ從而發揮保護心臟的作用。曾筱曼等[27]回顧性分析接受沙庫巴曲纈沙坦3 個月以上的CRS 患者的近期效果和不良反應，結果表明沙庫巴曲纈沙坦可在早期有效改善CRS 患者的心功能指標、血壓、心率及血白蛋白水平，患者腎功能及血鉀水平穩定，不良反應發生率較低，預后好，故具有一定的有效性及安全性。

3.5 維生素D

相關研究發現，維生素D 缺乏不僅對心血管系統有重要影響，而且與腎臟病的發生發展關聯緊密[28]。維生素D 有可能通過調控RAS 系統的活性、抑制炎癥反應、抗氧化應激、改善貧血、影響血管內皮功能等防治心腎綜合征[29]。目前臨床上已經應用維生素D 補充療法及其類似物治療心腎綜合征，對延緩心腎綜合征的發展及減少心腎綜合征死亡率具有重要意義[28]。雖然維生素D 有望成為防治心腎綜合征的藥物之一，但其具體作用靶點及作用機制尚不明確，有待進一步研究。

3.6 促紅細胞生成素

心功能不全及腎功能不全都會導致貧血，同時貧血也會加重心腎功能的惡化，應用促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）可改善貧血，促進紅細胞的生成，同時可以改善心腎功能的惡化。EPO 除了作用于骨髓造血系統糾正貧血以外，可能對心腎等器官具有保護作用[28]。EPO 可以減輕炎癥，降低腎素-血管緊張素系統的活性，并且可以將一氧化氮和活性氧的平衡向一氧化氮轉移，進而減緩組織重塑和纖維化改變。吳安爽等[30]研究表明EPO 可顯著改善心力衰竭合并腎功能不全患者的心、腎功能。

3.7 其他

前列地爾是治療急性心力衰竭的常用有效藥物,同時也可有效防治造影劑腎病、 糖尿病腎病等, 具有擴張微血管、改善微循環的作用[31]。周芬等[32]研究證實前列地爾可顯著改善老年慢性CRS 患者的心腎功能。陳林等[33]研究表明應用前列地爾治療Ⅰ型心腎綜合征可有效降低炎癥因子水平, 改善心臟功能。左卡尼汀可促進體內脂類參與能量代謝, 緩解脂肪代謝紊亂, 改善心、腎等組織器官的相關功能[34]。歷嘉琪等[35]研究表明左卡尼汀可為心肌細胞提供能量, 有效改善患者心功能, 促進心肌細胞功能的恢復，同時也可以改善患者腎功能。

CRS 涉及心臟、腎臟兩個重要且復雜的器官，且兩者會相互產生影響，因此尋找更敏感、更特異性診斷指標以及最佳治療方法是臨床醫師面臨的挑戰。臨床需進行大規模調查，聯合相關專家制定專家共識等進一步加強對CRS 的管理和防治。盡管CRS 的診治對臨床醫療工作充滿了挑戰，但我們未來仍需對CRS進一步深入研究，利用其病理生理學找到恰到好處的標志物，盡早對患者進行診斷及治療，提高患者生存質量，降低患者死亡率。