胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常患者的臨床研究進展

高芹鳳

山東省沂南縣人民醫(yī)院藥學部，山東沂南 276300

心律失常屬于臨床上常見的內科類疾病，其主要是由于心臟的過度興奮、異常沖動引起的，臨床癥狀以患者自律性異常為主，誘發(fā)心跳過慢或者過快[1-2]。近年來，隨著人口老齡化的不斷發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，心腦血管疾病發(fā)生率明顯升高[3-4]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指出2017年全世界心律失常患者人數(shù)是2010年的1.6 倍，嚴重威脅人們的身心健康和生命質量[5-6]。目前，心律失常的治療主要是依靠藥物，包括迷走神經類藥物、交感神經類藥物和抗心律失常類藥物[7-8]。隨著藥物的廣泛性應用，傳統(tǒng)的藥物只是在短期內改善了臨床癥狀，有效地控制了病情，但是長期發(fā)展，臨床效果不是十分理想，仍然可能造成疾病的反復性發(fā)作[9-10]。胺碘酮和美托洛爾都是治療心律失常患者的常用藥物，單獨用藥時，臨床效果不理想，但是聯(lián)合用藥可以獲得很高的有效率[11-12]。目前國內針對胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常的研究相對較少，現(xiàn)闡述如下。

1 胺碘酮在心律失常患者臨床治療中的應用

胺碘酮屬于廣譜抗心律失常藥物，其也作為冠狀動脈擴張劑來使用。起病初期，病情發(fā)展迅速，反復發(fā)作，單獨應用胺碘酮治療3～7 h，血漿濃度會達到峰值，靜脈注射后，1～2 h 內發(fā)揮效果，心肌細胞濃度10～50倍血藥濃度，胺碘酮結合蛋白質水平可以達到96%，停藥3～10 d，血漿濃度會降低到初期的50%[13-14]。胺碘酮初期開始應用時，胺碘酮由于其具有的毒副作用，在臨床應用方面受到了一定程度的限制，后期通過反復性的試驗和應用，證明了胺碘酮在心律失常方面有一定的效果和安全性，目前已經發(fā)展成為心律失常治療的常用藥物[15]。胺碘酮可以阻斷Na+、K+、Ca2+等多個離子通道，對于抗心律失常藥物，有一定的電生理效應，有利于降低機體內的心電傳導。胺碘酮進入機體后，廣泛、快速地分布在人體組織內，如心臟、肺的細胞膜，血藥濃度達到峰值，產生乙基胺碘酮代謝物，脂溶性較高，在血管平滑肌直接作用，提高了心臟供血量，有效的改善了心律失常、房性失常。胺碘酮需要累積劑量，當其達到一定劑量時，才可以發(fā)揮藥理作用，單獨長期應用，會出現(xiàn)心動過緩、低血壓及惡心等不良反應，其發(fā)生率達到17%左右，臨床效果欠佳。臨床實踐表明[16]，小劑量的胺碘酮可以有效的改善患者心功能狀態(tài)，提高患者的運動耐量，降低心律失常誘發(fā)的死亡率，但是其仍然有起效慢，不良反應多等缺點，需要給予聯(lián)合用藥，才能提高臨床效果。

2 美托洛爾在心律失常患者臨床治療中的應用

2.1 美托洛爾的藥代動力學特征

美托洛爾作為選擇性β 受體阻滯劑，其脂溶性較高，可以通過口服或者靜脈推注，口服后吸收較快，但是由于首過效應，生物利用比例僅為50%；胃腸道經過被動擴散進入血液，和白蛋白結合，其結合率為12%；口服美托洛爾1 h 后起效，藥物持續(xù)作用的時間和劑量有明顯的依賴性，持續(xù)時間可以達到3～6 h；美托洛爾可以經過肝臟細胞色素P450 CYP 酶系統(tǒng)代謝，血漿半衰期和患者體內的細胞色素CYP2D6 酶有關，新生兒持續(xù)時間為5～10 h，對于活性較差的患兒持續(xù)時間為7.5 h[17]，有5%的藥物是以原形經過腎臟排泄，其余的均被代謝掉。有資料顯示，不同年齡的患者，美托洛爾的藥物動力學沒有顯著性變化，使用過程中，不需要調整劑量[17]。

2.2 美托洛爾的心血管作用機制

美托洛爾是通過競爭性抑制兒茶酚胺和β 腎上腺素受體的位點，對神經-體液進行調節(jié)。美托洛爾主要應用于心律失常、高血壓、擴張型心肌病、急性心梗、慢性心力衰竭和風濕性心臟病等，也可以在偏頭疼、肝硬化門脈高壓癥中應用。美托洛爾以選擇性阻斷心臟的β1受體，進而也阻斷了心肌細胞內的環(huán)磷腺苷路徑，改變了Ca2+通道的空間構象，影響了Ca2+內流，抑制交感神經影響心臟活動，同時延長有效不應期和動作電位時程。動物實驗表明，局部的腎上腺素會誘發(fā)心肌細胞肌漿網上的Ca2+超載和釋放，增加了晚后除極的振幅，從而觸發(fā)活動閾電位，誘發(fā)室性期前收縮，晚后除極被β 受體阻滯劑抑制；美托洛爾還可以和交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素結合，抑制交感神經興奮性，其還可以通過血腦屏障，對交感中樞進行抑制，對中樞介導性做好保護，降低了交感神經的張力，提高迷走神經興奮性，有效地起到中樞抗心律失常的效果[18]。有資料顯示[18]，刺激成纖維細胞DNA、蛋白質共同合成，形成了β 受體過度表達、Gas蛋白轉基因小鼠模型，進而形成心肌病模型，造成心腔異常擴大，心臟收縮功能障礙。在心肌重塑中，β2受體信號轉導致病性顯著性高于α、β2受體，其可以用于抑制左心室肥大，心室重塑逆轉，進而改善心功能。

2.3 美托洛爾對不同類型心律失常的作用情況

2.3.1 期前收縮 期前收縮又被叫做早搏，其可以分為房性、室性和交界性，其中室性期前收縮多發(fā)生于兒童，其預后和早搏起源有關，也可以和是否發(fā)生器質性心臟病有關。成人中，起源于右心室的期前收縮會造成左心室收縮分數(shù)降低和左心室肥大。有資料顯示[19]，24 h 剝奪睡眠的健康人，應用美托洛爾可以有效地降低室性期前收縮、房性期前收縮的發(fā)生比例，有效地保護心律失常。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，室性期前收縮的次數(shù)和心率有一定的相關性，根據(jù)次數(shù)分為快心率、慢心率和獨立組，快心率組和慢心律組和交感神經、迷走神經興奮性有密切關系，美托洛爾對于快心率組有一定的抑制作用，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3.2 室上性心動過速 室上性心動過速在12 歲以下兒童中的發(fā)生率較高，屬于快速型心律失常，其也較容易誘發(fā)成年人先天性心臟病，其發(fā)作時間可以持續(xù)24～48 h，或者可能持續(xù)時間更長，會造成心力衰竭和阿斯綜合征。抗心律失常藥物作為急性室上性心動過速和慢性室上性心動過速的主要治療方式。其中地高辛、β 受體阻滯劑屬于目前常用的慢性室上性心動過速的藥物。β 受體阻滯劑不會在室上性心動過速急性終止中使用，其主要是用于房室心動過速的復發(fā)，但是美托洛爾可以用于室上性心動過速終止發(fā)作。有資料顯示[21-22]，5 mg 美托洛爾靜脈注射，速度1 mg/h，5 min后，其有效率明顯高于胺碘酮組，并且心動過速癥狀越明顯，美托洛爾降低效率越顯著。

2.3.3 室性心動過速 室性心動過速又被稱為室速，屬于潛在性致死性心律失常，一旦出現(xiàn)可能造成室顫和心臟猝死。β 受體阻滯劑無法幫助持續(xù)性室速有效復律，但是可以對交感神經興奮性有效降低，減少器質性心臟病的發(fā)生率，降低了心臟猝死的風險性。如果長期應用以美托洛爾為代表的β 受體阻滯劑，可以有效地降低心肌耗氧，充分性地改善心肌缺血和心功能。有資料顯示[23]，美托洛爾可以減輕兒茶酚胺敏感性室性心動過速引起的暈厥，有效地預防猝死[24]。

2.3.4 先天性長QT 綜合征和短QT 綜合征 先天性長QT 綜合征屬于QT 間期延長作為特征的一種離子通道疾病，其會造成室性心動過速，出現(xiàn)反復性暈厥，甚至是猝死[25]。以美托洛爾為代表的β 受體阻滯劑可以有效地抑制先天性長QT 綜合征，特別是在惡性心律失常的發(fā)生和發(fā)展過程中均有一定的效果。有資料顯示[26]，先天性長QT 綜合征患者應用美托洛爾初始治療時，可能容易發(fā)生心動過緩，但是美托洛爾可以降低心血管事件發(fā)生比例。短QT 綜合征屬于心臟復極加速誘發(fā)的QT 間期出現(xiàn)罕見性縮短的一種離子通道疾病。有研究表明[27]，美托洛爾對于突變的N588KKCNH2 有關的IKs 有一定的阻滯效果，也就是說，美托洛爾對于矯正QT 間期有很好的效果。

3 胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常患者的研究進展

胺碘酮、美托洛爾作為臨床常用的治療心律失常藥物，其中胺碘酮的應用比較廣泛，臨床療效和不良反應均可以獲得評價。既往胺碘酮由于其具有的副作用，常作為二線藥物在臨床使用，其應用藥物劑量比較大。國內研究結果表明[28]，小劑量胺碘酮在心律失常患者中獲得了一定效果，成為臨床常用的廣譜抗心律失常藥物。有研究表明[29]，胺碘酮在心肌梗死與心力衰竭患者中，具有很高的療效和安全性，心律失常作用較小，頑固性心律失常起效較慢，效果不理想，造成臨床上增加藥物劑量，以此來提高臨床效果，增加了不良反應發(fā)生率。藥物聯(lián)合應用，主要是以美托洛爾作為首先選用的聯(lián)用藥物，已經成為臨床研究熱點。美托洛爾主要治療高血壓和心絞痛，靜脈注射時，可以對于心律失常產生療效。美托洛爾具有選擇性阻斷β1受體的作用，在肝臟內消除，只有少量經過尿液排出體外，其吸收率達到95%，首過效應達到近60%，有效的血藥濃度達到262 ng/ml，可以有效的降低了心率、心肌收縮力和神經元興奮性，降壓的效果明顯。美托洛爾可以降低異位搏起頻率與竇性心律，減輕了房室交界處的興奮傳導，臨床效果不是十分明顯[30-31]。美托洛爾在聯(lián)合胺碘酮后，可以更加有效的抗心律失常，其不僅可以減弱交感神經張力，同時還可以提高胺碘酮的抗心律失常作用。美托洛爾對于胺碘酮阻滯各離子通道的強度和臨床效果，具有很好的平衡作用，正常情況下，人體心肌細胞不同離子通道處于一個平衡狀態(tài)，當發(fā)生疾病時，各個通道離子處于紊亂狀態(tài)，出現(xiàn)心律失常癥狀。處于失衡狀態(tài)的離子通道是誘發(fā)心律失常的重要靶點，藥物需要作用在靶點，才可以獲得理想的療效。胺碘酮具有不同類型的抗心律失常的電生理效應，其沒有負性頻率依賴，可以不受心率強弱影響，而促使K+通道發(fā)生阻滯，而Na+通道阻滯劑則具有正性頻率依賴性，如果心率加快，Na+通道的阻滯效果會逐步加強，此種依賴性可以有效地抑制心律失常的發(fā)生，但是過度抑制Na+通道，可能引起心肌細胞離子快速流失，進而造成失衡狀態(tài)發(fā)生，增加了死亡的比例[32]。因而先給予美托洛爾降低心率，然后再通過胺碘酮對Na+通道阻滯效果進行控制，將心肌細胞離子流平衡好，從而提高了抗心律失常的有效性。

綜上所述，美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療心律失常患者已經被國內學者廣泛關注，但是關于應用藥物的劑量和方法，缺乏統(tǒng)一的專家共識和推薦性藥物治療方案，大部分根據(jù)臨床經驗應用藥物，需要進一步研究，最終確定有效的聯(lián)合用藥方案。