腦膿腫患者術后抗感染治療的藥學監(jiān)護

楊怡俠

呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學室，內蒙古呼和浩特 010000

過去幾十年中，細菌性腦膿腫的診斷和治療雖然取得了重大進展，但腦膿腫仍是嚴重危及生命的疾病。腦膿腫可由外傷性腦損傷、既往神經外科手術、局部感染的鄰近擴散或全身感染的血行擴散引起。治療手段中外科手術和藥物治療是必不可少的，腦膿腫的預后可能出現長期后遺癥和復發(fā)風險，需密切隨訪[1]。腦膿腫的感染源大多來自臨近顱底結構的組織器官感染，如鼻竇炎、中耳炎、牙周感染等，以及繼發(fā)于開放性顱腦損傷及顱腦手術引起的細菌感染[2]。一旦確診腦膿腫，應立即使用抗生素治療。腦膿腫病灶的類型不同，使用抗菌藥物方案也不同。由于腦膿腫抗菌治療療程一般為6～8 周，長時間使用抗菌藥物會引起皮疹、 肝腎功能損害及白細胞減少等不良反應[3]。本文對1 例青霉素、頭孢菌素類過敏的腦膿腫患者術后抗感染治療進行全程藥學監(jiān)護，與醫(yī)生多次溝通治療方案，提出合理化建議，并且及時發(fā)現和治療過程中多次發(fā)生的藥物不良反應，確保患者治療安全有效。

1 病例資料

患者，男，50 歲。身高174 cm，體重80 kg，于2021年4月21日因“頭痛34 d，左側肢體活動不利30 d”入住呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院。患者青霉素、頭孢菌素過敏史（皮試陽性），長期飲酒和吸煙史，無肝病史、手術史。2021年3月17日出現頭痛，誘因不明，以前額部為主，性質呈悶痛，自行口服天麻頭痛丸后，癥狀未見明顯緩解。3月19日出現左側肢體活動不利，自覺左側肢體笨拙，左上肢握力減退，左下肢走路拖地，經休息癥狀未見明顯改善。3月24日就診于呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院，經查診斷為右側額葉占位性病變伴腦組織水腫。4月2日就診于北京某醫(yī)院，考慮“腦膿腫”，于4月12日行右側額頂葉開顱顱內占位切除術，術后規(guī)律使用甲硝唑0.5 g 每8 小時1 次，萬古霉素1000 mg 每12 小時1次，美羅培南2 g 每8 小時1 次，靜滴1 周出院。出院后返回呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院繼續(xù)進行抗感染治療，手術醫(yī)院要求繼續(xù)靜脈給藥4 周后，口服磺胺類藥物以繼續(xù)抗感染治療。

入院檢查：肝功能，谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）66.6 U/L（正常值9～50 U/L），γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）84.6 U/L（正常值10～60 U/L）；血常規(guī)、腎功能、凝血四項、電解質均無異常。入院診斷：右側額頂葉開顱顱內占位切除術后；肝功能異常。

2 抗感染治療過程及不良反應發(fā)生情況

入院第1 天，繼續(xù)使用甲硝唑氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司；產品批號W220051901）0.5 g 每8 小時1 次、注射用鹽酸萬古霉素（Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories；產品批號D181999）1000 mg 每12 小時1 次、注射用美羅培南（深圳市海濱制藥有限公司；產品批號9200403087）2 g 每8 小時1 次靜滴抗感染治療，予復方甘草酸苷片（Akiyama Jozai Co., Ltd.； 產品批號20169）50 mg 口服tid 保肝治療。入院第8 天。血常規(guī)：白細胞3.49×109/L（正常值3.5～9.5×109/L），患者白細胞正常稍有偏低，肝功能較入院時未見明顯變化。

入院第11 天，復查血常規(guī)：白細胞0.90×109/L，報危急值，醫(yī)生考慮為萬古霉素不良反應所致，停止靜滴注射用萬古霉素。臨床藥師提醒醫(yī)生白細胞減少不僅僅是萬古霉素的不良反應，不排除美羅培南和甲硝唑可能，建議更換其他藥物，醫(yī)生未采納藥師建議，藥師建議如不停藥應使用升高白細胞的藥物，醫(yī)生采納藥師意見，予利可君片（江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司； 產品批號201112）20 mg tid 口服以升高白細胞。入院第14 天，復查血常規(guī)：白細胞1.41×109/L，較上次有所升高。入院第15 天，復查肝功能：ALT 61.3 U/L（正常值9～50 U/L），GGT 132.8 U/L（正常值10～60 U/L），較之前略有升高，繼續(xù)口服復方甘草酸苷片保肝治療。入院第17 天，復查血常規(guī)：白細胞0.98×109/L，患者白細胞較上次結果再次降低，故停美羅培南、甲硝唑靜滴，予口服甲硝唑片[遠大醫(yī)藥（中國）有限公司；產品批號210315]0.2 g tid、環(huán)丙沙星片（上海華源安徽仁濟制藥有限公司；產品批號190802）0.25 g tid 序貫抗感染治療。入院第18 天，復查白細胞3.37×109/L，白細胞明顯升高，繼續(xù)當前治療。入院第21 天，復查白細胞3.87×109/L；肝功能：ALT 160.5 U/L，谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）44.1 U/L（正常值15～40 U/L），GGT 490.6 U/L；患者肝功能指標較上次大幅升高，考慮環(huán)丙沙星片藥物不良反應，治療方案不變。入院第24 天，患者病情好轉出院，囑其出院后按時服藥、定期門診復查。

出院后第3 周，復查白細胞4.60×109/L；肝功能：GGT 119.50 U/L；其余指標正常。出院后第7 周，復查白細胞3.84×109/L；肝功能：GGT 61.6 U/L；其余指標正常。

3 討論

3.1 抗感染治療方案

細菌性腦膿腫應盡早開始抗菌藥物的經驗治療，在獲知細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果后，根據經驗治療療效和藥敏試驗結果調整用藥[4]。腦膿腫手術后主要病原體為金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌，如繼發(fā)于鼻竇炎可能的病原體有厭氧和需氧鏈球菌，擬桿菌[5]。術后抗感染治療應選擇易透過血腦屏障的殺菌劑，如頭孢曲松、頭孢噻肟、美羅培南和萬古霉素。可選用萬古霉素+頭孢曲松或頭孢噻肟，也可選用美羅培南[2]。如考慮有厭氧和需氧鏈球菌，擬桿菌感染，可選用頭孢噻肟或頭孢曲松+甲硝唑[5]。治療療程通常4～6 周或治療至CT 或MRI 顯示病灶吸收[6]。

患者腦脊液微生物培養(yǎng)陰性，無法明確病原菌。在腦脊液培養(yǎng)陰性的情況下，可行宏基因組二代測序技術（metagenomic next generation sequence，mNGS）檢測可能的病原體，該技術一般用于傳統(tǒng)檢驗方法未能給出明確病原學結果從而影響患者準確診療的感染性疾病，在必要或緊急情況下，可考慮作為一線檢測方法[7]。mNGS 檢測可同時給出多種病原微生物信息，可以為臨床精準用藥提供參考。mNGS 結果不僅可以針對病原學針對性治療，并且對抗菌藥物的更換可起到更精準的指導。由于者未行mNGS 檢測，術后抗感染一直采用經驗性治療的方法。

該患者有牙齦腫痛病史，不排除厭氧菌感染，且該患者有青霉素、頭孢菌素類過敏史，術后經驗性抗感染治療采用甲硝唑+萬古霉素+美羅培南，計劃靜脈給藥4 周后序貫口服甲硝唑+環(huán)丙沙星的治療方案。

細菌性腦膿腫常為混合感染，占總患者的14%，培養(yǎng)陽性患者23%[8]。腦膿腫的經驗性抗菌藥物治療應選擇頭孢噻肟或頭孢曲松+甲硝唑，替代藥物建議使用氨曲南或具有體外活性的氟喹諾酮類。細菌性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染引起的感染，建議采用萬古霉素或利奈唑胺治療。治療產廣譜β-內酰胺酶的革蘭氏陰性桿菌以及不動桿菌屬感染，建議使用美羅培南[2]。

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，對所有革蘭陽性菌均有活性，臨床用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染，與其他抗生素無交叉耐藥性，極少耐藥菌株。利奈唑胺屬于噁唑烷酮類抑菌劑，容易穿過血腦屏障進入腦脊液，且因其抗菌譜與萬古霉素相似，故已成為萬古霉素的替代藥物。亞胺培南因其可降低癲癇發(fā)作閾值而增加癲癇的發(fā)作風險，應避免使用。美羅培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬）和多數厭氧菌具有強大的抗菌活性，對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定，僅對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。

甲硝唑有較好的藥代動力學特性，口服易吸收，且易滲透進入膿腫腔，對厭氧菌有殺滅活性，在腦膿腫的治療中十分重要[9]。環(huán)丙沙星為第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有殺滅細胞內細菌、破壞菌體細胞膜以及使細胞內容物流失導致細菌死亡，其雙重殺菌作用使其具有高效、廣譜的抗菌特點[10]。一項研究顯示：環(huán)丙沙星對革蘭陰性菌較高，達到75%，對革蘭陽性菌敏感度也達到30.61%[11]。環(huán)丙沙星對多重耐藥菌也有抗菌活性，對沙眼衣原體、支原體、軍團菌以及結核桿菌等均有抗菌活性，僅對厭氧菌的抗菌活性差。其血腦屏障穿透性超過50%[2]。

臨床藥師認為抗感染治療藥物選擇應根據抗菌藥物的抗菌譜和抗菌藥物藥代動力學/藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）理論選擇藥物，特別是聯合應用時應選用具有協同或相加作用的藥物，最好選用不同作用機制的藥物，同時必須注意聯合用藥后藥物不良反應亦可能增多[4]。該患者抗菌藥起始治療選擇藥物起點過高。即使考慮手術醫(yī)院耐藥菌株可能造成的感染因素，聯合靜脈給藥使用萬古霉素+美羅培南即可，無需再聯合甲硝唑。序貫治療使用口服甲硝唑+環(huán)丙沙星用藥，甲硝唑和環(huán)丙沙星血腦屏障穿透性高，均超過50%，對于β-內酰胺酶抗菌藥過敏和有美羅培南禁忌證的患者，建議使用氨曲南或環(huán)丙沙星覆蓋格蘭陰性菌[2]。研究顯示：短程（6～12 d）靜脈抗生素+長療程口服抗生素（甲硝唑、環(huán)丙沙星、阿莫西林，15～19 周）對輕癥患者治療效果好，無明顯后遺癥[9]。口服藥物抗菌治療療程長，應加強不良反應監(jiān)測。該患者在手術醫(yī)院已靜脈用藥1 周，我院術后抗感染靜脈給藥持續(xù)17 d，靜脈用藥總療程24 d，序貫口服藥物持續(xù)使用8 周后，影像學檢查病灶仍未完全吸收，繼續(xù)口服藥物治療4 周。

3.2 藥物不良反應的識別與處理

3.2.1 白細胞減少 萬古霉素引起白細胞減少多出現在治療1 周或數周后，使用累積劑量多＞25 g，其特點為發(fā)病較晚，白細胞及中性粒細胞減少多數為可逆性，停用藥物后白細胞及中性粒細胞在2～5 d 恢復正常[12]。文獻報道，萬古霉素引起的白細胞減少癥的發(fā)生率約為2%，與血藥濃度有關[13]。李軼凡等[14]報道181 例美羅培南藥品不良反應中嚴重藥品不良反應臨床表現多為白細胞減少，而目前國內外報道較多的是美羅培南引起血小板減少。美羅培南說明書中提及白細胞減少的發(fā)生率＜0.1%，甲硝唑說明書不良反應項有白細胞減少，臨床文獻亦有報道[15]。

該例藥品不良反應出現在萬古霉素+美羅培南+甲硝唑聯合用藥之后，該患者甲硝唑持續(xù)使用，由靜脈滴注序貫口服治療，未停藥，排除甲硝唑發(fā)生該不良反應的相關性。停用萬古霉素后使用升白藥物7 d后白細胞仍報危急值，停用美羅培南5 d 后白細胞恢復正常。根據藥品不良反應關聯性評價標準，該患者發(fā)生白細胞減少與美羅培南的使用有合理的時間關系，并符合美羅培南已知不良反應類型，因此臨床藥師判定白細胞減少的不良反應是由美羅培南引起的。雖然美羅培南白細胞減少臨床發(fā)生率較低，但需引起臨床醫(yī)生高度重視，當出現此類藥品不良反應時，應降低劑量或停藥。確保患者用藥安全[16]。

3.2.2 肝功能異常 患者采用序貫口服甲硝唑+環(huán)丙沙星治療5 d，多項肝功能指標較上次大幅升高，醫(yī)生咨詢臨床藥師，藥師認為是環(huán)丙沙星導致肝功能指標異常，但環(huán)丙沙星說明書指出少數患者可發(fā)生血清轉氨酶升高，多屬輕度，并呈一過性。藥師建議繼續(xù)抗感染治療，并同時使用保肝藥物，定期復查。出院后3 周復查肝功能GGT 有大幅下降，其余指標均正常，出院后7 周復查肝功能正常。

環(huán)丙沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥物，由于高效、廣譜的抗菌特點被臨床廣泛使用，其藥物不良反應亦屢有報道。其肝臟系統(tǒng)不良反應主要為肝損害和黃疸[10]。陳子安等[17]報道環(huán)丙沙星可致肝損害，中老年、男性、藥物過敏史、原患肝炎、療程過長、合并肝毒性藥物均屬于藥物性肝損害的高危人群和危險因素。該患者男性、有藥物過敏史，長期大量飲酒史，治療前肝功能異常，腦膿腫治療療程長，且聯合應用具有肝毒性的藥物，易致肝損害。因此在必須使用該藥物時應加強高危患者的用藥監(jiān)測，同時應用保肝藥物。如肝損害嚴重，應停藥進行保肝治療，如必須使用氟喹諾酮類治療時可使用左氧氟沙星等其他同類藥物。

4 小結

綜上所述，對于多藥過敏、肝功能異常的腦膿腫術后患者，在治療過程中，應慎重選擇合適的治療藥物，盡可能獲得病原學結果，嚴格控制聯合用藥種類并考慮腦膿腫治療的長療程，密切監(jiān)測藥物不良反應。臨床藥師在監(jiān)護過程中需根據抗菌藥物的抗菌譜和抗菌藥物的PK/PD 指導臨床醫(yī)生用藥[18]，通過自身專業(yè)知識，正確識別并協助醫(yī)生處理藥物不良反應，確保患者用藥安全，同時體現臨床藥師參與臨床治療的重要價值。