冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙與自主神經(jīng)研究進(jìn)展

段首鵬 江洪 余鋰鐳

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是直徑<200 μm的冠狀動(dòng)脈血管，由微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈三部分組成，主要作用為阻力血管床和心肌代謝場(chǎng)所[1]。由于微循環(huán)在冠狀動(dòng)脈造影中難以顯像，給疾病的診治也增加了一定困難。近年來(lái)，隨著對(duì)微循環(huán)認(rèn)識(shí)的不斷深入，已證實(shí)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙(coronary microcirculation dysfunction，CMD)是導(dǎo)致冠心病的基礎(chǔ)機(jī)制之一，同時(shí)可增加患者心腦血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-5]。CMD影響50%的慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，影響20%的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，并與臨床不良事件發(fā)生率增加相關(guān)[5-6]。CMD與心外膜大血管疾病具有相同的危險(xiǎn)因素，主要包括糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥、吸煙以及年齡增長(zhǎng)等危險(xiǎn)因素[6]。CMD發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中受到多種機(jī)制的調(diào)控，其中自主神經(jīng)在CMD的病理生理機(jī)制中扮演重要角色[7]。現(xiàn)對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)、功能及合并糖尿病、高血壓等與自主神經(jīng)相關(guān)性進(jìn)行闡述，以期為心血管疾病的防治提供新的思路。

1 CMD與自主神經(jīng)

CMD患者伴隨神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，由心臟自主神經(jīng)功能失衡所致的微循環(huán)張力異常被認(rèn)為是CMD的發(fā)病機(jī)制之一[7]。冠狀動(dòng)脈微血管張力定義為基線血管直徑和最大血管直徑之間的比率，受到多種機(jī)制調(diào)控，其中包括肌源性張力、相鄰細(xì)胞發(fā)揮代謝控制作用、內(nèi)皮功能和循環(huán)因子，以及自主神經(jīng)支配[7]。腎上腺能神經(jīng)屬于交感神經(jīng)，具有調(diào)節(jié)血管緊張度的作用，該作用機(jī)制在運(yùn)動(dòng)時(shí)或存在內(nèi)皮功能障礙時(shí)尤為重要，但它對(duì)正常冠狀動(dòng)脈循環(huán)中靜息時(shí)血管緊張度的作用顯得微不足道，主要因?yàn)楣跔顒?dòng)脈流量在正常情況下主要受非神經(jīng)起源機(jī)制的調(diào)節(jié)[8]。腎上腺素受體(α-腎上腺素受體和β-腎上腺素受體)在血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞水平上調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈循環(huán)。交感神經(jīng)活動(dòng)增加可刺激腎上腺素受體，其中β2-腎上腺素受體是冠狀動(dòng)脈微循環(huán)中主要的腎上腺素受體。相反，α-腎上腺素受體具有介導(dǎo)的收縮血管作用，但α2-腎上腺素受體除外，它們?cè)谖⒀苤写罅糠植迹?dāng)位于內(nèi)皮細(xì)胞上時(shí)與血管舒張有關(guān)[9]。自主神經(jīng)功能慢性失調(diào)的特征是交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)之間的不平衡。自主神經(jīng)功能障礙包括交感神經(jīng)過(guò)度激活，迷走神經(jīng)活性降低和神經(jīng)所支配心臟和血管(包括微脈管系統(tǒng))的自主神經(jīng)纖維受損。然而值得關(guān)注的是，腎上腺素引起的冠狀動(dòng)脈微血管收縮與高脂血癥、糖尿病等非神經(jīng)血管擴(kuò)張機(jī)制受損有關(guān)[10]。有研究以正電子發(fā)射斷層成像測(cè)量區(qū)域腦血流量的變化作為神經(jīng)活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)CMD患者伴隨迷走神經(jīng)緊張性下降，反而交感神經(jīng)功能并未增加或降低，約2/3 CMD患者的癥狀、病理生理機(jī)制可能與迷走神經(jīng)緊張性降低有關(guān)，而不是基于交感神經(jīng)活性增加[11]。然而值得注意的是，盡管血管內(nèi)皮M3型乙酰膽堿受體的激活導(dǎo)致一氧化氮合成的增加進(jìn)而導(dǎo)致血管舒張，但迷走神經(jīng)在病因?qū)W中扮演的角色尚有爭(zhēng)議[12]。

自主神經(jīng)功能受損導(dǎo)致血管收縮與急性心肌梗死以及冠狀動(dòng)脈再灌注后的CMD有關(guān)。一項(xiàng)早期研究[13]表明，繼發(fā)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療誘導(dǎo)的短暫性心肌缺血，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻力增加和彌漫性血管收縮的左心室功能障礙可被α受體阻滯劑消除，這一研究支持了神經(jīng)機(jī)制誘發(fā)微血管功能障礙的假說(shuō)。精神神經(jīng)功能障礙CMD患者在臨床上常合并焦慮、緊張、恐懼、害怕等不良情緒，且伴有交感功能紊亂[14]。Sadamatsu等[15]的研究支持冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降和局部灌注缺損，提示交感神經(jīng)的介導(dǎo)在微循環(huán)功能障礙中起到主要作用。Rijnierse等[16]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)微血管功能障礙可能是影響交感神經(jīng)完整性的重要因素。因此CMD與自主神經(jīng)之間可能互為因果關(guān)系，二者同時(shí)存在并相互促進(jìn)形成惡性循環(huán)，而且往往會(huì)迅速惡化病情。

2 糖尿病合并CMD與自主神經(jīng)失衡

糖尿病是微血管功能障礙的強(qiáng)誘導(dǎo)因子，二者之間互為因果，肌肉和脂肪組織的微血管功能障礙也參與了2型糖尿病的病理生理機(jī)制中[17]。糖尿病作為一種內(nèi)分泌多器官疾病，主要累及大血管、小血管以及神經(jīng)系統(tǒng)。因此，糖尿病相關(guān)CMD在心臟、視網(wǎng)膜、腎臟和皮膚等多個(gè)器官中都能被檢測(cè)到。在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中，CMD的發(fā)生先于高血糖，所以在2型糖尿病中，除了高血糖之外，其他因素也會(huì)導(dǎo)致CMD[6]。在糖尿病進(jìn)展過(guò)程中，無(wú)論是合并CMD還是伴隨自主神經(jīng)病變，其病理生理機(jī)制相同，均為多因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病主要與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、增加活性氧的產(chǎn)量，以及高氧化應(yīng)激炎癥活動(dòng)有關(guān)[6，18]。這個(gè)過(guò)程基于機(jī)體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生與清除速率間的失衡，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中引起細(xì)胞和細(xì)胞外成分的氧化修飾直接影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和生存能力，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中已發(fā)現(xiàn)糖尿病降低心肌血流量和毛細(xì)血管密度[19]。而心臟自主神經(jīng)功能障礙和CMD增加了糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但鑒于二者缺乏技術(shù)手段進(jìn)行精確評(píng)估，這二者之間的直接關(guān)聯(lián)性一直難以評(píng)估。在臨床上心血管自主神經(jīng)病變是2型糖尿病患者常被忽視的嚴(yán)重并發(fā)癥，其會(huì)導(dǎo)致支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維受損，并導(dǎo)致患者心率控制不佳和血管動(dòng)力學(xué)異常[20]。心血管自主神經(jīng)病變的早期癥狀表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增加和/或靜息狀態(tài)下迷走神經(jīng)活性降低，由于心率變異性的產(chǎn)生是神經(jīng)體液因素對(duì)心血管系統(tǒng)精細(xì)調(diào)節(jié)的結(jié)果，可以通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖中心率變異性參數(shù)進(jìn)行觀察進(jìn)而判斷自主神經(jīng)活性的變化[21]。心臟自主神經(jīng)功能障礙在既往研究中已被證實(shí)與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[21-22]。在無(wú)心血管疾病的2型糖尿病患者中，von Scholten等[23]證明了心臟自主神經(jīng)功能與CMD之間的獨(dú)立相關(guān)性，也說(shuō)明了心臟自主神經(jīng)功能的降低和腎上腺素受體的損害可能導(dǎo)致CMD的發(fā)生及發(fā)展。

3 高血壓合并CMD與自主神經(jīng)失衡

以往認(rèn)為高血壓引起的心臟病主要與大血管并發(fā)癥有關(guān)，但微血管異常與心臟結(jié)構(gòu)功能改變也是高血壓心臟病的重要環(huán)節(jié)之一。需要強(qiáng)調(diào)的是即使無(wú)冠狀動(dòng)脈狹窄的高血壓患者，其冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備與無(wú)高血壓患者相比減少30%～50%，然而冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降程度與高血壓左心室肥厚程度并不一致[24]。在臨床上高血壓心臟病是肥厚型心肌病中的特殊類(lèi)型，典型表現(xiàn)為左心室肥厚致心肌缺血和收縮舒張功能障礙，可表現(xiàn)為心律失常和有癥狀的心力衰竭[25]。在高血壓心臟病的血管改變中，常可發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈僵硬度增加、小動(dòng)脈重構(gòu)以及微血管密度降低，尤其以動(dòng)脈中層和血管周?chē)z原纖維增多最為明顯[26]。高血壓患者CMD降低的原因主要是冠狀動(dòng)脈阻力上升、阻力小動(dòng)脈血管外壓力上升[24]。其中神經(jīng)體液因素在CMD發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張反應(yīng)嚴(yán)重受損且腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)所介導(dǎo)的心肌重構(gòu)進(jìn)一步加速心室重塑。除了阻力血管結(jié)構(gòu)重塑、毛細(xì)血管網(wǎng)密度減少及內(nèi)皮功能受損的冠狀動(dòng)脈機(jī)制外，由于舒張期心肌張力增大而進(jìn)一步升高阻力小動(dòng)脈血管外壓，CMD受損水平進(jìn)一步上升[26]。趙剛等[27]基于269例原發(fā)性高血壓患者，根據(jù)脈搏波傳導(dǎo)速度評(píng)價(jià)血管功能，研究發(fā)現(xiàn)：交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂在誘發(fā)高血壓發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，提示交感神經(jīng)興奮性與高血壓動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。而且高血壓患者的自主神經(jīng)功能常受損，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，迷走神經(jīng)活性減弱，導(dǎo)致血壓變異性增大，而心率變異性降低。以上因素可單獨(dú)或者聯(lián)合作用引起氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血管管壁的應(yīng)力變化，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮同時(shí)冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)也重塑，最終破壞血管穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致CMD[28-29]。除此之外，高血壓患者交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)失衡和晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)，交感神經(jīng)的激活水平與器官損害程度成正比[30]，因此高血壓不僅可以導(dǎo)致血管方面CMD的問(wèn)題，還可以在神經(jīng)系統(tǒng)方面導(dǎo)致自主神經(jīng)紊亂，二者同時(shí)存在時(shí)，可因介導(dǎo)相同作用機(jī)制而相互促進(jìn)，進(jìn)而加重高血壓和靶器官損害的發(fā)生和發(fā)展。然而高血壓合并CMD與自主神經(jīng)失衡相關(guān)具體機(jī)制仍有待研究進(jìn)一步闡明。

4 女性CMD與自主神經(jīng)失衡

女性缺血綜合征評(píng)估中一項(xiàng)多中心調(diào)查研究指出，女性冠狀動(dòng)脈病變無(wú)論在大血管和微血管的結(jié)構(gòu)上還是功能上都與男性有差異，在結(jié)構(gòu)上，動(dòng)脈較細(xì)、僵硬度增加和病變更彌散；在功能上，有內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙和炎癥反應(yīng)[31]。在CMD的患者中已發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者的左心室過(guò)度收縮和心臟交感神經(jīng)亢進(jìn)，然而這種情況在以持續(xù)性胸痛并排除明顯的冠狀動(dòng)脈狹窄的女性中更為常見(jiàn)[32]。最近的數(shù)據(jù)也表明，在心血管疾病情況下，女性有更高的交感神經(jīng)活性增加和交感神經(jīng)激活增加的基線[33-35]。因此，越來(lái)越多證據(jù)表明在病理狀態(tài)下交感神經(jīng)的抑制對(duì)代謝性疾病以及心血管疾病可以獲益，然而在微血管功能障礙方面，雖然自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)和CMD之間的直接聯(lián)系從未被證實(shí)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明微血管心絞痛與心臟交感神經(jīng)過(guò)度活躍和迷走神經(jīng)損傷有關(guān)[36]，Maredziak等[37]研究表明在左室射血分?jǐn)?shù)>65%的患者中，女性發(fā)生主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，而男性與主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，研究也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種差異的原因可能是與微血管功能障礙和女性交感神經(jīng)張力的增加有關(guān)，并強(qiáng)調(diào)了心臟自主神經(jīng)平衡和CMD受損作為心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的重要性。因此，女性CMD與自主神經(jīng)失衡的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步深入研究。

5 展望

目前處于影像學(xué)、材料學(xué)及計(jì)算機(jī)后處理軟件的高速發(fā)展時(shí)代，冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估心肌缺血精確度日益提高，同時(shí)功能學(xué)評(píng)價(jià)的應(yīng)用日益廣泛，這些發(fā)展促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能、心肌缺血以及自主神經(jīng)功能的平臺(tái)更加有效地結(jié)合，為進(jìn)一步研究人體生理及病理狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈的血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)打下理論基礎(chǔ)，并在將來(lái)有助于為心血管疾病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層管理，使臨床精準(zhǔn)化、系統(tǒng)化。