臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎病患者臨床病理特點(diǎn)以及預(yù)后不良因素分析

陳 宇 陳若如 黃蔚霞

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是以腎小球基底膜（GBM）上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴GBM 彌漫增厚為特征的一組疾病，根據(jù)病因可分為特發(fā)性膜性腎病（idiopathicmembranous nephropathy，IMN）和繼發(fā)性膜性腎病兩大類。IMN 是一種病因未明的自身免疫性腎小球疾病，是腎病綜合征中最常見的病理類型之一，大多數(shù)患者表現(xiàn)為明顯的腎病綜合征，但有20%的病例表現(xiàn)為非腎病蛋白尿和隱匿性病程[1]。其自然病程預(yù)后差異較大，大約三分之一的患者可自發(fā)性緩解，三分之一保持腎功能穩(wěn)定，三分之一表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征[2]，在那些持續(xù)性腎病綜合征的患者中，可能會(huì)有約一半的患者10 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟病（ESRD）[3]。本研究按有無(wú)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征分組，探討腎穿刺基線時(shí)兩組間臨床和病理的不同，以及兩組的預(yù)后相關(guān)因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2006 年9 月至2019 年11 月在浙江省溫州市中醫(yī)院腎臟病科經(jīng)腎活檢診斷為特發(fā)性膜性腎病（IMN）并有完整隨訪資料的患者共345 例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考鄒萬(wàn)忠和王海燕[4]的《腎活檢病理學(xué)》，排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎病毒感染、糖尿病性腎病、自身免疫性甲狀腺疾病、腫瘤和藥物等因素引起的繼發(fā)性膜性腎病。根據(jù)患者是否達(dá)到腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（血白蛋白≤30 g/L 和24 h 尿蛋白≥3.5 g）分為有腎病綜合征組和無(wú)腎病綜合征組。本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審批（倫理審查意見號(hào)：WZY2022-LW-002-01）。

1.2 資料收集 收集患者腎穿刺基線時(shí)的有關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI，kg/m2），病程和合并癥如糖尿病，高血壓，感染，血栓形成或栓塞，水腫，腎病綜合征和血尿的情況。以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h 尿蛋白定量、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血尿酸（UA）、血清白蛋白、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4、血脂系列等，并按簡(jiǎn)化的MDRD 公式[GFR=186×Scr-1.154×Age-0.203×0.742（女性）；GFR 為腎小球?yàn)V過(guò)率；Scr 為血清肌酐（mg/dL）；Age 為年齡（歲）估算內(nèi)生肌酐清除率（eGFR）。

2 研究方法

2.1 腎活檢組織病理學(xué)檢查 腎臟病理行光鏡、免疫熒光檢查，部分行電子顯微鏡檢查。光鏡根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案用H＆E、PAS、PASM 和Masson 染色。直接免疫熒光法檢測(cè)IgG、IgM、IgA、C3、C1q、纖維蛋白原的沉積。統(tǒng)計(jì)病理分期、系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生情況、節(jié)段性和球性硬化、球囊黏連、新月體形成、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化、腎小管上皮細(xì)胞濁腫、腎小管萎縮、小動(dòng)脈增生和透明樣變等情況。腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生的程度用0、1、2 和3 分別代表陰性、輕度、中度或重度。另外，根據(jù)0～3 的等級(jí)半定量地評(píng)價(jià)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮和腎間質(zhì)性病變的程度，非常小（標(biāo)度0：0%～4%），小（標(biāo)度1：5%～24%），中等（標(biāo)度2：25%～49%）和大的受影響區(qū)域（標(biāo)度3：＞50%）。

2.2 結(jié)局參數(shù) 主要結(jié)局：血肌酐翻倍或全因死亡或進(jìn)展至終末期腎病（ESRD），ESRD 的定義是eGFR永久性下降到15 mL/（min·1.73 m2），需要依賴透析或腎移植。

次要結(jié)局：完全緩解和部分緩解。完全緩解定義為尿蛋白排泄＜0.3g/d（uPCR＜300mg/g 或＜30mg/mmol），同時(shí)伴有正常的血清白蛋白濃度和正常的Scr 水平。部分緩解定義為尿蛋白排泄＜3.5 g/d（uPCR＜3500 mg/g 或＜350mg/mmol），較峰值降低≥50%，血清白蛋白濃度改善或正常化，血肌酐穩(wěn)定[5-6]。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間差異采用獨(dú)立樣本資料的t 檢驗(yàn)，若方差不齊，則選近似t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料率及構(gòu)成比（%），比較采用χ2檢驗(yàn)。以單因素和多因素Cox 回歸分析，分析臨床病理參數(shù)與預(yù)后之間的相關(guān)性。采用Medcal 15.6 統(tǒng)計(jì)軟件以Kaplan-Meier 法繪制腎生存曲線，各組比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 有無(wú)腎病綜合征的臨床和病理資料比較 有腎病綜合征組共202 例（58.6%），無(wú)腎病綜合征組143例（41.4%）。兩組年齡近似，但有腎病綜合征組男性居多（61.9%），更多合并水腫（91.1%）和血尿（45.0%），收縮壓和舒張壓偏高，病程更短，白蛋白、血IgG 更低，尿蛋白更多，纖維蛋白原、Scr、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-CH）更高，病理程度更重，系膜基質(zhì)增生、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、腎臟C3 沉積都更嚴(yán)重，與無(wú)腎病綜合征組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1-2。

表1 有無(wú)腎病綜合征臨床表現(xiàn)的特發(fā)性膜性腎病患者臨床資料比較

表2 有無(wú)腎病綜合征臨床表現(xiàn)的特發(fā)性膜性腎病患者病理資料比較（）

表2 有無(wú)腎病綜合征臨床表現(xiàn)的特發(fā)性膜性腎病患者病理資料比較（）

注：腎IgG 為腎組織內(nèi)免疫球蛋白G；腎IgA 為腎組織內(nèi)免疫球蛋白A；腎IgM 為腎組織內(nèi)免疫球蛋白M；腎C3 為腎組織內(nèi)補(bǔ)體C3；腎C4 為腎組織內(nèi)補(bǔ)體C4；與無(wú)腎病綜合征組比較，aP＜0.05

3.2 主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件的Cox 回歸分析采用單因素和多因素Cox 回歸分析，以Scr 翻倍或全因死亡或進(jìn)展至ESRD 為主要終點(diǎn)（腎臟的不良預(yù)后事件），分析臨床病理參數(shù)與預(yù)后之間的相關(guān)性。所有患者平均隨訪時(shí)間是1.74 年，中位隨訪時(shí)間是1.25 年，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的是9.25 年。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、收縮壓、感染、病程、24 h 尿蛋白定量、血補(bǔ)體C3、BUN、Scr、UA、TG、MDRD 公式估算的eGFR、腎臟C3 沉積等是腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。并將上述危險(xiǎn)因素納入多因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、血補(bǔ)體C3、BUN、Scr、UA、三酰甘油（TG）、MDRD 公式估算的eGFR 是腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，年齡越大，C3、BUN、Scr、UA、TG 越高，腎臟預(yù)后越差（見表3）。以次要終點(diǎn)（完全緩解或部分緩解），分析臨床病理參數(shù)與預(yù)后之間的相關(guān)性。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI、高血壓、尿蛋白、血沉、血IgG、BUN、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化、腎臟IgA 沉積等是臨床緩解的預(yù)后因素。并將上述因子納入多因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)高血壓、尿蛋白、血沉、腎臟IgA 沉積等是臨床緩解的預(yù)后因素，血壓越低、尿蛋白越少、血沉越低、腎臟IgA 沉積越多的患者，臨床緩解率越高，見表4。

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析腎臟的不良預(yù)后

表4 單因素和多因素Cox 回歸分析完全緩解或部分緩解預(yù)后

3.3 主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件的K-M 生存曲線分析 采用Kaplan-Meier 法繪制腎臟生存曲線，比較有無(wú)腎病綜合征兩組間主要終點(diǎn)事件（Scr 翻倍或全因死亡或進(jìn)展至ESRD）和次要終點(diǎn)事件（完全緩解和部分緩解）的差異。Log-rank 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有腎病綜合征組較無(wú)腎臟綜合征組累積腎臟存活率更低，更容易發(fā)生不良結(jié)局（P=0.0018），見圖1。而兩組間次要終點(diǎn)事件（完全緩解和部分緩解）的發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.9104），表明兩組的緩解率無(wú)差別，見圖2。

圖1 有無(wú)腎病綜合征臨床表現(xiàn)的特發(fā)性膜性腎病患者腎臟累積存活率的K-M 分析

圖2 有無(wú)腎病綜合征臨床表現(xiàn)的特性膜性腎病患者兩組間完全緩解（CR）和部分緩解（PR）發(fā)生的K-M 分析

4 討論

一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了我國(guó)2004～2014 年期間71 151 例腎穿刺病例，發(fā)現(xiàn)在其他常見類型腎小球疾病腎穿刺檢出率保持相對(duì)穩(wěn)定的情況下，IMN 所占比率逐漸上升，達(dá)到23.4%[7]，成為僅次于IgA 腎病的原發(fā)性腎小球疾病及造成ESRD 的重要病因，且增長(zhǎng)速度迅速[8]。因此，IMN 的臨床、病理和預(yù)后一直是研究的熱點(diǎn)。

本研究共納入345 例IMN 患者，其中，有腎病綜合征組202 例，占58.6%，無(wú)腎病綜合征組143 例，占41.4%，以臨床表現(xiàn)為腎病綜合征占比更多。兩組年齡近似，但有腎病綜合征組男性居多（61.9%），更多合并水腫（91.1%）和血尿（45.0%），收縮壓和舒張壓偏高，病程更短，白蛋白、血IgG 更低，尿蛋白更多，纖維蛋白原、血肌酐、LDL-CH 更高，病理程度更重，系膜基質(zhì)增生、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、腎臟C3 沉積都更嚴(yán)重，與無(wú)腎病綜合征組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明腎病綜合征組臨床病情和病理程度在腎穿刺基線時(shí)均較無(wú)腎病綜合征組更嚴(yán)重。

有研究顯示，IMN 的臨床表現(xiàn)與預(yù)后密切相關(guān)。Ponticelli[9]在對(duì)既往研究進(jìn)行總結(jié)時(shí)認(rèn)為，男性、高齡、高血壓、初始Scr 水平升高及大量蛋白尿是臨床導(dǎo)致IMN 預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但之后的相關(guān)研究則提示即使初始尿蛋白未達(dá)到腎病程度，患者也可能預(yù)后不佳[10]。

我們采用單因素和多因素Cox 回歸分析進(jìn)行預(yù)后分析，以Scr 翻倍或全因死亡或進(jìn)展至ESRD 為主要終點(diǎn)（腎臟的不良預(yù)后事件），分析臨床病理參數(shù)與預(yù)后之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)年齡、血補(bǔ)體C3、BUN、Scr、UA、TG、MDRD 公式估算的eGFR 是腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，年齡越大，C3、BUN、Scr、UA、TG 越高，腎臟預(yù)后越差。以次要終點(diǎn)（完全緩解或部分緩解），分析臨床病理參數(shù)與預(yù)后之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)高血壓、尿蛋白、血沉、腎臟IgA 沉積等是臨床緩解的預(yù)后因素，血壓越低、尿蛋白越少、血沉越低、腎臟IgA 沉積越多的患者，臨床緩解率越高。結(jié)果與前述文獻(xiàn)一致。Troyanov 等[11]研究，提出腎小管病變程度重、合并血管硬化及局灶節(jié)段性腎小球硬化的IMN患者腎臟存活率更低。而我們的研究中，預(yù)后與病理指標(biāo)的因素相關(guān)不大，更多地與腎穿刺臨床基線時(shí)的腎功能狀況（Scr、BUN、UA、MDRD 公式估算的eGFR）相關(guān)。

張波等[12-13]的研究未發(fā)現(xiàn)尿蛋白水平對(duì)IMN 患者的預(yù)后存在影響，卻發(fā)現(xiàn)血漿白蛋白＜25 g/L 是患者發(fā)生終點(diǎn)事件（兩年內(nèi)eGFR 下降30%或進(jìn)入ESRD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們繼續(xù)采用Kaplan-Meier 法繪制腎臟生存曲線，比較有無(wú)腎病綜合征兩組間主要終點(diǎn)事件（Scr 翻倍或全因死亡或進(jìn)展至ESRD）和次要終點(diǎn)事件（完全緩解和部分緩解）的差異。Log-rank 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有腎病綜合征組較無(wú)腎臟綜合征組累積腎臟存活率更低，更容易發(fā)生不良結(jié)局（P=0.0018），而兩組間次要終點(diǎn)事件（完全緩解和部分緩解）的發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.9104），表明兩組的緩解率無(wú)差別。提示臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN 預(yù)后更差，更容易進(jìn)展至ESRD。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腎穿刺基線時(shí)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN 患者，臨床病情和病理程度均較無(wú)腎病綜合征組更重，年齡、BUN、Scr、血UA、eGFR、TG 是腎臟不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN 患者預(yù)后更差，更容易進(jìn)展至ESRD。因此，積極緩解基線時(shí)的腎病綜合征，才能有效地改善IMN 的預(yù)后。