白英的有效部位和藥理作用研究進展

魏國棟 高 山

1.山東中醫藥高等專科學校中藥系，山東煙臺 264199；2.山東中醫藥高等專科學校公共教學部，山東煙臺 264199

白英為茄科茄屬植物，亦稱白毛藤，其干燥全草入藥稱之為白英。白英為清熱解毒藥，具有清熱解毒、利濕消腫、抗癌之功效，用于感冒發熱、乳癰、惡瘡、濕熱黃疸、腹水、風濕痹痛等。白英已有兩千多年藥用歷史，被《神農本草經》收載并列為上品，古今所用藥材來源一致[1]。除作傳統中藥材使用，白英還被作為獸用中藥使用[2]。得益于白英較好的抗癌藥理作用，臨床上，白英主要是作為治療肺癌、大腸癌等疾病的抗癌藥物使用[3-5]。研究人員以白英總甾體生物堿為原料，研制了安全性良好、治療非小細胞肺癌的中藥一類新藥安特逍膠囊[6]。根據筆者統計，目前已經從白英中分離得到超過150 種成分，涵蓋生物堿類、萜類、黃酮類、甾體類、蒽醌類、香豆素類等。對于部分單體成分，研究者也進行了一些有益的藥理作用探索[7-12]。但是，中藥發揮作用很少是以單一成分實現的，而是通過多種物質集合而成的有效部位實現。筆者查閱文獻，發現鮮有關于白英有效部位的研究進行綜述。因此，查閱近5 年國內外關于白英有效部位和藥理作用的研究文獻，本文就此進行綜述，同時提出今后的研究建議，為更深入且安全的研究和應用白英提供參考。

1 有效部位

中藥有效部位是指所含主要成分含量高、化學類型明確、具一定藥理作用的多種物質組成的提取物，體現中藥多成分、多靶點、多途徑發揮藥效的特點。白英的有效部位有水提物、醇提物、白英生物堿、白英多糖等。

1.1 白英水提物

白英水提物是以水為溶劑，采用水煎法或回流法等得到。關于白英水提物的藥理作用研究已取得較多成果，近期的研究仍集中于對胃癌、宮頸癌等抗癌作用方面[13]。臨床上，白英及其組方即以水煎液的形式進入人體后發揮治療作用。

1.2 白英醇提物

以50%～95%乙醇為溶劑，采用冷浸法或回流法，蒸發濾液得乙醇提取物。其具有對肺癌[7]、胃癌[8]、肝癌[8-11,14]、卵巢癌[15-16]、結腸癌[8]、乳腺癌[8]、S180 肉瘤[17]等癌細胞和實體瘤的抗癌作用，及抗氧化[10]、神經保護[12]等作用。

1.3 白英生物堿

白英生物堿可采用傳統醇提法、醇提-酸水解法、纖維素酶提取法等，或乙醇浸提后再采用大孔樹脂吸附，具有抗炎[18]、調節免疫[19]、抗氧化應激[20]及抑制乳腺癌[17]、宮頸癌[17,21]、胃癌[17]、S180 肉瘤[17,19]、艾氏腹水瘤[17]、肝癌[17,22]、肺癌[7,17,23-24]等癌細胞和實體瘤增殖的作用。

1.4 白英多糖

研究者多通過乙醇脫脂、沸水抽提、乙醇沉淀、酶-Sevage 法脫蛋白得到粗多糖，再經陰離子交換和葡聚糖凝膠柱色譜分離得到純化的白英多糖。白英多糖具有對甲狀腺乳頭狀癌[25]、骨肉瘤[26]、乳腺癌[27]、肺癌[28]等癌癥細胞的抗癌作用。

2 白英的藥理作用

2.1 抗癌作用

白英作用后的癌細胞，會出現體積縮小、細胞核染色質濃縮、形成凋亡小體等典型的細胞凋亡現象[13,24]。白英對多種癌癥展現出良好的抗癌效果，且具有藥物劑量和作用時間依賴性[8,13,19,21,29]，還表現出倒U 型量效關系[13,17]，呈典型的靶向型量效關系。

2.1.1 抗肝癌作用

研究表明，白英對肝癌細胞BEL-7402[8,30]、SMMC-7721[14,17]、Huh-7[22]、HepG2[9-11]、Hep3B[10-11,31]的增殖有抑制作用，顯示其較好的抗肝癌作用。白英乙醇提取物和白英總堿對SMMC-7721 增殖有抑制作用[14,17]。由于白英可上調癌細胞中Fas、caspase-8、caspse-3 和p53的表達，下調Bcl-2 和FasL 的表達，故其抗癌途徑可能是線粒體介導的細胞凋亡途徑[14]。白英脂溶性生物堿能夠抑制人肝癌細胞Huh-7 增殖，誘導其細胞凋亡，此過程激活有絲分裂原激活蛋白激酶p38，而蛋白激酶JNK 和ERK 則不被激活[22]。

2.1.2 抗肺癌作用

2.1.2.1 抑制人肺癌A549 細胞增殖 白英可誘導人肺癌A549 細胞凋亡而抑制其增殖[7,17,28,31-32]，其中以白英生物堿的研究較為深入。相對于其他癌癥細胞株，白英生物堿對人肺腺癌細胞A549 更為敏感[17]。白英抑制A549 細胞增殖的作用可通過多種途徑實現。一是阻滯細胞周期，誘導細胞凋亡，尤其是早期癌癥細胞凋亡[29]。二是調控血管內皮生長因子相關信號通路，下調PI3K、Akt、Ras、MAP2、VEGF蛋白的表達[29]。三是通過凝集腫瘤細胞膜脂筏膽固醇干擾外泌體功能而發揮抗腫瘤血管生成作用[7]。四是調控miR-1270/CCNG2 通路，抑制A549 細胞miR-1270 表達，促進CCNG2 表達[28]。五是調控6 種細胞凋亡相關蛋白的表達，促進細胞凋亡[8]。

2.1.2.2 抑制Lewis 肺癌增殖 白英總堿對肺癌細胞Lewis 移植瘤生長具有抑制作用[24,33]，和順鉑聯合使用發揮協同增效作用[24]。白英總堿干預后，小鼠腫瘤細胞出現明顯的細胞凋亡現象，Notch 信號通路相關蛋白Notch1、Notch3 和Jagged1 的表達明顯下降[24]。

2.1.3 抗胃癌作用

白英及其組分對人胃癌SGC-7901 細胞增殖具有抑制作用[8,30]，可通過調控Bcl-2 和存活蛋白表達以及Bax、Smac、c-caspase-3、c-caspase-9 的表達實現[8]。白英總堿對人胃癌細胞BGC-803[11]、BGC-823[32,34]有一定的抑制作用，可增加Fas 表達，降低Bcl-2 表達[34]，還可阻滯細胞周期于G1/S 期并促進細胞凋亡[32]。

2.1.4 抗腸癌作用

臨床上白英可作為大腸癌治療藥物[5]。白英乙醇粗提物中的成分對腸癌細胞HCT-8[8]、HT-29[31]有細胞毒性。此抗癌作用可通過調控6 種凋亡相關蛋白的表達、促進細胞凋亡[8]實現。

2.1.5 抗卵巢癌作用

白英乙醇提取物能阻滯細胞周期、誘導凋亡，抑制人卵巢癌A2780 細胞[16]和SKOV3 細胞[15-16]的增殖。有多重途徑參與此過程。白英可增加活性氧，活化p53 信號途徑，增強機體免疫功能[16]。另外，可通過抑制Akt-mTOR 途徑，調控LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、PKM2 等一系列蛋白表達，誘導癌細胞凋亡和自噬，抑制糖酵解代謝[15]。

2.1.6 抗乳腺癌作用

白英明顯抑制人乳腺癌MCF-7 細胞增殖，調控Bcl-2、fas 等7 種凋亡相關蛋白表達[8,27]，誘導細胞凋亡，還可增強MCF-7 細胞對阿奇霉素的敏感性，提高藥物療效[27]。白英總堿對人乳腺癌MDA-MB-231 細胞增殖具有抑制作用[17]。

2.1.7 其他癌癥方面研究

白英多糖能抑制濃度依賴性的骨肉瘤細胞U2OS增殖，調控p21、基質金屬蛋白酶-2 等表達，實現降低細胞遷移、減弱侵襲，抑制癌細胞增殖[26]。從白英中分離得到的一類糖苷生物堿，具有潛在的抗腫瘤血管生成活性[35]。白英多糖可抑制時間和濃度依賴性的人甲狀腺乳頭狀癌TPC-1 細胞增殖，其機制可能與凋亡通路中活化Bax 蛋白、抑制Bcl-2 蛋白及抑制JNK 磷酸化有關[25]。白英可誘導細胞凋亡從而實現對人宮頸癌海拉細胞增殖的抑制作用[13,17,21,33]。在體內或體外，白英對小鼠S180 肉瘤[17,19,23]、艾氏腹水瘤[17]生長都有明顯的抑制作用，能提高荷瘤小鼠存活時間。這種作用可能是通過增強機體免疫實現[19]。

2.2 免疫調節作用

白英的免疫調節作用主要表現為調節非特異性免疫[19,23]。尤其是白英生物堿，可提升癌癥模型動物的脾臟指數和胸腺指數，提升荷瘤動物血清中的γ 干擾素水平，顯著促進T 淋巴細胞、B 淋巴細胞和腹腔巨噬細胞增殖，并增強巨噬細胞的吞噬能力[19,23]。白英的免疫調節作用具有雙向性，與給藥劑量有關，如白英甾體生物堿在高濃度時表現為明顯的免疫抑制作用[19]。

2.3 抑菌作用

白英乙醇粗提物中的成分對對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等致病菌有一定的抗菌性[31]。

2.4 抗炎作用

白英有效部位的抗炎活性呈現明顯的量效關系[19,36]。白英可提升H2O2損傷的人臍靜脈內皮細胞的活力，提升脂多糖誘導小鼠單核/巨噬細胞RAW264.7的活力，降低大鼠急性踝關節腫脹度，降低大鼠足趾滲出液中前列腺素E2、環氧化物水解酶-2 含量[19,36]。此外，白英甾體化合物還能提高炎癥細胞的線粒體膜電位，顯示其可通過保護線粒體來實現其抗炎作用[37]。

2.5 抗氧化作用

白英乙醇提取物可提高超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性、降低丙二醛水平實現護肝的作用[12]。白英生物堿能夠通過抑制活性氧產生和抗氧化應激作用，減少人神經瘤母細胞SH-SY5Y 細胞細胞凋亡[20]。

2.6 神經保護作用

以神經瘤母細胞SH-SY5Y 為研究對象，白英體現出對因H2O2或叔丁基過氧化氫導致細胞損傷的保護作用[12,20]。白英可提升SH-SY5Y 細胞的線粒體膜電位、降低活性氧水平，對抗氧化應激，發揮神經保護作用；同時調控Bcl-2、Bax 表達，抑制細胞凋亡[20]。

3 結語

目前，白英的成分、有效部位和藥理作用方面已經取得了較多的成果，在臨床上也高頻次地應用于癌癥尤其是肺癌的治療，其應用前景廣闊。基于研究現狀，今后應對以下4 個方面進一步研究：①除抗癌應用外，臨床上還以白英湯治療放射性直腸炎等疾病。應加強抗炎、抗菌等方面的研究，為臨床藥物使用提供試驗支持。②白英已知的抗癌作用機制有調控凋亡因子促進癌細胞凋亡、阻滯細胞周期、免疫調節等。這表明白英的抗癌作用是多途徑、多靶點、作用于癌癥發生發展的不同環節，尚需要對其作用機制進行更深入的研究。③從白英中分離得到的單體成分眾多，多從乙醇提取物中分離，有些單體成分進行了簡單的藥理作用研究。白英中的單體物質合用時會產生協同效應或拮抗作用[39]。而臨床上使用的白英水煎液這一有效部位，單體成分和有效部位之間的關系，尚需要進一步研究，以厘清各自在白英治療疾病過程中所發揮的作用，為藥物合理開發和使用提供資料。④除1977 年版《中華人民共和國藥典》[39]一部有收載外，此后歷版均未收載白英，因此研究者考察了白英藥材[2]和白英總堿[40]的質量標準。在安全性方面，僅見關于主含白英總甾體生物堿的安特逍膠囊的報道[6]。白英的質量標準控制仍處于初步階段。今后，仍需加強相關研究，以保證臨床用藥的安全有效。