基于fMRI 對針刺治療偏頭痛的研究進展

楊 旭 李曉陵 馬翠松 高勝蘭 王 鵬 孫旭晨 苑 媛 趙 佩

1.黑龍江中醫藥大學研究生院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院CT 磁共振科，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院腫瘤科，哈爾濱 150040

偏頭痛是臨床上最常見的原發性頭痛類型，以發作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現，據相關流行病學調查研究結果顯示，全球范圍內發生過偏頭痛患者占總人群的一半[1-2]。偏頭痛發作與患者的工作壓力、情緒變化及勞累程度等相關，具有高度流行、遷延難愈等特點，造成患者生活質量及工作效率的下降[3]。最近大量文獻顯示，針刺治療偏頭痛效果肯定，最新的西醫臨床指南也推薦針刺預防治療偏頭痛，且其中多數研究將針刺干預與神經影像學相結合，對偏頭痛發病機制及治療提供了一定的循證醫學證據[4-6]。近年來不斷發展的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是一種無創、高分辨率的檢查技術，原理是利用磁共振造影來測量神經元活動所引發之血液動力的改變[7]。血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）fMRI 根據腦部的血氧水平變化來間接反應腦部的神經活動狀態，其優勢在于不僅可進行腦部活動的活體檢測，還可構建完整的腦部活動功能像及結構像，從而精準匹配功能與解剖定位，廣泛應用于針刺對偏頭痛的診斷與治療之中[8-9]。本文將針刺治療偏頭痛的fMRI 研究進行梳理歸納，以期為未來臨床針刺治療偏頭痛的相關研究提供幫助。

1 任務態fMRI

任務態模式的fMRI 研究中，要求研究對象根據研究指令完成同步刺激任務，繼而捕捉引起的腦部血流信號改變，可反映大腦在執行相應任務時的功能狀態。但腦fMRI 任務態模式難以有效控制基線水平，從而導致任務態模式的研究應用有所受限，因此在針刺治療偏頭痛的研究中應用并不廣泛[10]。目前任務態fMRI 研究主要集中在偏頭痛的發作間期及發作前兆兩個方面。

1.1 發作間期

有研究表明在偏頭痛發作間期，患者的認知功能已經開始下降，主要表現為視覺和語言記憶受損、信息處理速度降低、執行功能障礙和注意力缺陷[11-13]。在針刺治療偏頭痛干預效果的相關機制研究中，通過采取觀測某一穴位刺激導致的腦激活區改變，從而判斷針刺干預偏頭痛的療效[14]。李曉陵等[15]發現針刺內關穴可特異性激活腦區扣帶回、顳葉、枕葉、海馬等部位，這些腦區的激活對于改善偏頭痛患者發作間期的認知功能有所幫助。劉宏偉等[16]為了探究網絡功能層面的偏頭痛發生機制及針刺足臨泣的特定治療機制，納入15 例偏頭痛患者并針刺其足臨泣進行fMRI 掃描，結果顯示偏頭痛患者的后扣帶回及海馬旁回的功能連接有所減弱，而針刺干預后偏頭痛患者的相應部位功能連接皆有所增強，提升針刺足臨泣可增強患者的相應腦區功能連接，是患者任務態下fMRI研究的一次嘗試。任務態fMRI 研究顯示了針刺治療可以在偏頭痛發作間期改善患者的認知功能。

1.2 發作前兆

在偏頭痛患者中，30%左右的患者報告有伴隨頭痛的先兆，且超過90%的有先兆偏頭痛患者為視覺先兆[17]。有任務態fMRI 研究表明[18]，三叉神經傷害性熱刺激有強烈的皮質和皮質下反應。有先兆的偏頭痛患者高級皮質區活動顯著增加，這些區域是參與高級視覺處理的分布式網絡的一部分，包括舌回、頂下小葉、額下回和額內側回。相似的研究，Hadjikhani 等[19]發現BOLD 信號的變化首先出現在視覺區域舌狀回，然后緩慢擴布到大腦皮層。偏頭痛先兆的發生機制可能與皮層擴布抑制有關，有先兆偏頭痛患者因先兆癥狀不同，產生改變的腦區存在差異[20]。以上研究結果可以對未來臨床針刺治療先兆偏頭痛提供指導。

2 靜息態fMRI

靜息態模式要求研究對象保持清醒靜息狀態，無需額外的指令操作，通過MRI 檢測腦區自發的神經元調節作用，具有無創、操作性強、重復可行性高等特點，可較為全面分析腦部各區域的互相聯系[21]。靜息態fMRI 在針刺治療偏頭痛的相關研究中最為普遍，可通過低頻的血氧信號水平反應大腦的自發活動情況，已被廣泛應用于患者腦部結構研究，尤其是對固有功能的檢測成果顯著[22]。目前靜息態fMRI 局部腦活動特性分析方法的主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析和低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析等。本文側重介紹ReHo 和ALFF 分析法的研究進展。

2.1 ALFF 研究

ALFF 研究主要通過fMRI 分析靜息態患者的腦部自發活動強度，具有明確的可重復性、可靠性及數據驅動特點[23]。ALFF 通過對腦部低頻信號的檢測，繼而評估患者腦部自發神經元活動情況。既往已有大量研究證實，fMRI 的相關研究可明確檢測到精神分裂、肝性腦病、遺忘型認知障礙及慢性疼痛等患者的腦部ALFF 改變[24]。在針刺治療偏頭痛的相關研究中，ALFF改變也被證實與針刺干預有關。Li 等[25]研究證實，與健康對照組比較，偏頭痛患者的殼核及后腦島ALFF 增加，而三叉神經頸復合體ALFF 增加減少，接受針刺治療可促使偏頭痛患者的ALFF 趨于平衡狀態。從神經元活動呈現了偏頭痛患者局部腦區的功能特點，提示靜息狀態下偏頭痛患者ALFF 值與疼痛調節相關腦區的功能變化有關。

2.2 ReHo 研究

ReHo 是腦部fMRI 數據分析的新假說，該方法突破了線性時不變的理論。ReHo 分析方法不僅考慮了時間序列和領域信息，還融入了時間序列上的非線性及線性變化規律，因此是“時不變”理論的突破[26]。趙海娜[27]通過納入7 篇腦fMRI 研究ReHo 值進行meta分析，最終納入偏頭痛與健康患者150 例，各項研究無顯著異質性，最終研究結果顯示：靜息態下的偏頭痛患者腦區的異常活動位于多個區域，與健康對照組患者相比較，偏頭痛患者的左側小腦絨球小結葉、右側角回、楔葉具有較高ReHo 值。Yu 等[28]通過ReHo 分析證實，無先兆偏頭痛患者的疼痛處理功能障礙與部分區域的ReHo 降低有關。基于前述偏頭痛患者的靜息態ReHo 值特點，多項研究通過檢測針刺干預偏頭痛患者的ReHo 值變化，繼而驗證了針刺治療的有效性及相應機制。董習林[29]通過針刺偏頭痛患者不同部位穴位的靜息態fMRI 數據ReHo 分析證實，針刺治療可導致偏頭痛患者前部額葉和前扣帶回的局部一致性升高。前額葉皮質可通過認知回饋衰減疼痛信號的產生，這可能是針刺治療對調節痛覺系統的平衡協調起作用。

3 功能連接

功能連接是指大腦在靜息或激活狀態下存在大量神經活動，不同的腦區之間進行信息傳遞，由此構成腦網絡連接，已成為腦部網絡研究的重要價值工具[30]。在針刺治療偏頭痛的靜息態fMRI 功能連接的研究中，大多數是用獨立成分分析(independent component analysis，ICA)的方法。既往已有研究證實，偏頭痛患者的靜息態腦部網絡結構性及結構性異常與患者的疼痛狀態息息相關，腦部網絡功能連接異常易導致其信息整合功能的異常，且偏頭痛患者的功能連接改變主要為默認模式網絡（default mode netwoks，DMN）和執行控制網絡等[31]。

3.1 默認網絡

DMN 位于大腦中軸線上的皮質區，從前額葉內側延伸至后腦。偏頭痛患者在執行能力、視覺空間的構建及圖形覺、延遲記憶、字形覺等方面皆存在一定的功能損傷，而針刺治療是否可以有效改善患者上述功能認知損害，需要通過ICA 的數據分析模型進行驗證。既往已有研究通過ICA 分析偏頭痛的嚴重程度與下丘腦的連接強度呈正相關，與屬于DMN 的內側前額葉皮質的連接強度呈負相關[32]。Zou 等[33]研究者通過ICA 分析了14 例接受針刺治療的偏頭痛患者靜息態fMRI 數據，結果顯示偏頭痛患者的左前額上回和左楔前葉DMN 內功能連接降低，而針刺后功能連接增強。以上研究提示針刺可以恢復偏頭痛患者的腦網絡功能連接，進而改善患者的認知功能。

3.2 執行控制網絡

執行控制網絡主要包括前額葉上部和中部、前扣帶回及前額葉腹外側腦部位，主要負責執行和記憶功能。Li 等[34]研究者采用ICA 進行fMRI 數據分析發現，與健康對照組患者比較，偏頭痛患者的右額頂葉網絡和雙側楔前葉之間的靜息狀態功能連接降低，采用針刺治療后右額頂葉網絡靜息態功能連接顯著改變，而上述改變與患者的頭痛癥狀減輕有關，提示諸如針刺等有效的治療方式，可通過加強患者認知適應及應對過程來緩解癥狀。Zhang 等[35]研究者為解釋針灸治療偏頭痛的神經機制進行了深入探究，通過fMRI 檢查數據比較患者治療前后的靜息態功能連接變化，結果顯示治療前偏頭痛患者的額葉和顳葉內某些腦區的功能連接性顯降低，而針刺治療后降低的腦區顯著減少，提示針刺治療可顯著增加偏頭痛患者內在減少的腦網絡中腦區的功能連接。

Cai 等[36]研究結果證實了針刺治療的有效性，證實功能連接網絡與針刺機制密切相關，中樞整合在針刺機制中起關鍵作用。

4 小結

綜上，國內外大量研究證實了fMRI 應用與偏頭痛機制研究的可行性，且證實了偏頭痛癥狀與患者相應腦部功能及結構改變有關，后續fMRI 或許可發展為診治偏頭痛的重要手段。而針刺治療作為臨床治療偏頭痛的重要方法，研究中結合fMRI 的檢測手段，可為探究偏頭痛干預效果的機制研究提供客觀證據。但已有的相關研究尚存在一些不足之處：①目前的fMRI實施分析方法多種多樣，但皆有其受限之處，無法僅憑單種方法全面評估腦部功能，因此后續研究中可綜合利用多種fMRI 分析方法，更加全面評估針刺治療的作用機制；②研究樣本量皆有所不足，研究出發點及目的也有所差異，或許會導致研究結論存在一定程度偏差，可在后續研究中不斷完善，進行更加全面的研究及結果評估。