射分數中間值的心力衰竭臨床研究進展

賽耀慶 魯勝宇 曹邦明

濱州醫學院煙臺附屬醫院心內科，山東煙臺 264100

心力衰竭（heart failure，HF）仍然是導致死亡、住院及生活質量下降的主要原因[1]。作為心血管病進展至嚴重階段的臨床綜合征，HF 受到了研究人員和臨床工作者們的高度重視。近年來，射血分數中間值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）逐漸成為HF 領域的研究熱點，既往對HFmrEF這一群體的研究甚少。隨著HFmrEF 這一概念的單獨提出，相關的臨床研究也伴隨出現，新技術、新藥物也不斷出現。本文針對HFmrEF 的臨床特征及治療等方面的進展進行綜述。

1 概念的提出

HF 是新世紀的心血管流行病之一，且病因種類繁多，管理復雜。HFmrEF 是一個相對較新的概念，用來描述射血分數（ejection fraction，EF）40%～49%的HF患者。為了使這部分患者得到有效的臨床診療，2016 年歐洲心臟病學會正式引入HFmrEF 一詞。2018 年中國HF 診斷與治療指南仍采用這一分類[2]，HFmrEF 通常被認為是HF 的“灰色”區域，因為與過去幾年的射血分數降低性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）亞型比較，HFmrEF 的臨床特征仍然缺乏。正如2018 年中國心力衰竭診斷與治療指南中所描述，這一新的分類是為了促進研究的發展和解決關鍵的臨床問題，并非劃清其與HFrEF 和HFpEF 的界限。

2 HFmrEF 的流行病學與臨床特征

HF 具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點，給臨床治療帶來了巨大挑戰。從發病率來看，通過分析大量HF 臨床試驗的流行病學數據，發現世界范圍內HFmrEF 的患者占13%～26%，而我國HFmrEF患者占比波動于20%～25%[3-4]。這與真實世界研究REPRESENT-HF[5]結果一致，可見我國HF 防治不容忽視。從性別及年齡來看，國內進行的兩項試驗[6-7]表明，HFmrEF 好發于中年男性，與Russo 等[8]最新研究觀點相符，但瑞典一項納入42987 例患者的研究提示[9]，性別在HFpEF 與HFmrEF 患者中并無顯著風險差異，綜合相關循證研究結果，HFmrEF 可能并不具有特異性的性別及年齡相關特點，未來需開展更多的臨床試驗以總結其疾病規律。

既往學者習慣于將HFpEF 與HFmrEF 歸為一類[10]。然而，近年來關于HFmrEF 的臨床研究有了新的發現，共開展了多項重要臨床研究，分別為BIOSTAT-CHF 研究[11]、中國HF 中心注冊研究[4]、ESC-HF-LT 研究[12]、SwedenH 研究[13]及CHARM 研究[14]。上述研究中發現，在HFmEF 患者HF 病因中高血壓及心臟瓣膜病占比介于HFpEF 及HFrEF 患者之間，而缺血性心臟病仍是導致HF 發生的重要原因，在HFmrEF 與HFrEF 患者中占比較為明顯[4,11-14]。由此可見，缺血性心臟病對HFmrEF 患者影響較大，左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）可能通過積極地抗心肌缺血治療得以恢復，或因新發缺血事件導致EF惡化，未來抗心肌缺血治療將是改善HFmrEF 患者預后的重要方向。

HF 治療存在一定難度，且約3/4 的患者伴有至少1 種合并癥，這給治療增加了難度。在上述研究中，HFpEF患者合并心房顫動、高血壓的比例最高，而在HFmrEF及HFrEF 患者中，這兩種合并癥的占比接近。除心房顫動及高血壓之外，HFmrEF 患者合并糖尿病、慢性腎臟病、貧血、肥胖癥、外周動脈疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停及慢性阻塞性肺疾病等病的比例介于HFrEF和HFpEF 患者之間。因此，HFmrEF 患者存在較大的異質性，并非所有的患者都能耐受各類HF 治療藥物，臨床中制訂治療方案也不能“一刀切”。結合臨床特征有助于確定個體化的治療方案。2021 年歐洲心臟病學會HF 協會發表了共識文件[15]，強調了對于HF患者不同病因及不同合并癥的多種組合，應制訂個性化的治療方案。

3 HFmrEF 的治療策略

3.1 HFmrEF 的傳統藥物治療

血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）、β 受體阻滯劑及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）在HFpEF 及HFrEF 中治療效果顯著。既往HFmrEF 的治療被歸為HFpEF 這一類別中，這使得他們在HFmrEF中被廣泛應用。在2016 歐洲心臟病學會HF 指南中并未對HFmrEF 做出單獨的治療推薦，本文在此總結傳統藥物治療HFmrEF 的依據。瑞典HF 登記處的數據表明，無論患者是否患有冠心病，ACEI/ARB 都可降低HFmrEF的死亡風險[16]。CHARM-PRESERVED 研究[17]發現坎地沙坦改善了LVEF＞40%患者的心血管死亡風險及因HF 住院的風險，證明了ACEI/ARB 仍然是治療HFmrEF 的安全有效的藥物。β 受體阻滯劑對HFrEF 的有益作用已被充分證實。然而，其對HFmrEF 患者治療效果尚不清楚。在對11 項試驗進行總結的meta 分析[18]中發現，β 受體阻滯劑使竇性心律HFmrEF 患者的心血管死亡率降低了一半。中國醫學科學院阜外醫院2016—2018 年在52 家中國醫院中招募了LVEF 在40%～49%的HF 住院患者，在2021 年證實HFmrEF 患者應用β 受體阻滯劑能降低1 年全因死亡風險[19]。現有大多數證據表明，β 阻滯劑對HFmrEF 患者的短期和長期預后有潛在的益處。此外，既往研究表明，在HFmrEF 中應用MRA 是合理的[20-22]。TOPCAT研究[20]尤為關鍵，主要針對LVEF＞45%的患者，發現MRA 對LVEF 較低的患者獲益更明顯。日本一項研究同樣報道HFmrEF 住院患者出院時服用螺內酯有較好的預后[23]。因此，ACEI/ARB、β 受體阻滯劑及MRA作為HF 治療的“舊三角”仍可考慮作為治療HFmrEF的重要藥物。

3.2 HFmrEF 的新興藥物治療

3.2.1 沙庫巴曲纈沙坦（angiotensinreceptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI）作 為首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，ARNI 是治療HF 的創新藥物[24]。它是一種鹽復合物，包含沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分，一方面可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，起到擴張血管、改善心肌重塑的作用；另一方面又可以抑制腦啡肽酶對B 型鈉尿肽（B natriuretic peptide，BNP）的降解，使得內源性的BNP 升高，從而起到擴張血管、利尿及預防和逆轉心室重構的作用，從而延緩HF 進展，改善癥狀，改善患者心臟功能，二者協同作用對HF 患者來講作用更佳。具有里程碑式意義的PARADIGM 研究發現[25-26]，ARNI 可使HFrEF 患者心血管死亡事件風險降低多達20%，HF 住院風險也降低了21%。PARAGON 研究[27]旨在評估ARNI 對LVEF≥45%的HF 患者的療效，結果顯示ARNI 未能降低HFpEF 患者的總住院率和心血管死亡率，但亞組分析顯示EF 低于中位數（57%）的患者以及女性的主要終點事件發生率分別降低了22%和28%。2020 歐洲心臟病學會發布的PARALLAX研究[28]證實，ARNI 可顯著降低LVEF>40%的HF 患者末端腦鈉肽前體水平。與單個藥物治療比較，ARNI 可減少死亡或HF 的住院率，并減緩腎功能的下降。由此，ARNI 獲得2021 歐洲心臟病學會指南推薦，可用于HFmrEF的治療，成為唯一一類可治療全射血分數HF的藥物。

3.2.2 維利西呱與羧基麥芽糖鐵（ferric carboxymaltose，FCM）維立西呱是一種新型作用機制的HF 藥物，是第一個針對一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷通路在HF 治療領域取得陽性結果的藥物，是首創的可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑。VICTORIA研究[29]共納入5050 例LVEF＜45%的HF 患者，提示在HF 標準治療上加用維利西呱可顯著降低近期發生HF 惡化事件概率，降低HF患者的心血管死亡或HF住院的復合終點風險。此外，維利西呱的安全性和耐受性良好，無需監測腎功能或電解質，易于滴定，在研究中顯示了滿意的藥物依從性。另外，鐵缺乏在HF患者中普遍存在，其與活動耐量及生活質量下降、再住院和死亡風險增加相關[30]。在HF 穩定的鐵缺乏患者中使用FCM 靜脈注射治療可改善LVEF≤45%的HF 患者癥狀、運動能力和生活質量，AFFIRM-AHF 研究[31]證明FCM 可降低再次因HF 住院的風險，且耐受性與安全性良好。上述兩個大型研究的目標人群涵蓋了部分HFmrEF 患者，為維利西呱及FCM 治療HFm rEF 提供了可能，也為心血管疾病的未來探索開辟了新道路。

3.2.3 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（sodiumglucosecotransporter 2inhibitor，SGLT2i）與Omecamtiv mecarbil（OM，CK-1827452）SGLT2i 是專門為治療2 型糖尿病而設計的，因為它們通過抑制重吸收而促進腎臟葡萄糖的排泄，但現在SGLT2i 早已超出其作為降糖藥的作用，近年來開展的關于SGLT2i 的臨床試驗—EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS 研究、DECLARE-TIMI58 研究、CREDENCE 研究、DAPA-HF 研究和EMPEROR-Reduced研究結果顯示[32-37]，SGLT2i 可降低2 型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病和/或糖尿病腎病患者主要不良心血管事件的發生率，主要可以降低HF 住院率和心血管死亡。里程碑式的研究為DAPA-HF 研究[36]及EMPEROR-Reduced 研究，DAPA-HF 研究結果表明SGLT2i 可降低心血管死亡風險及全因死亡風險。在安全性方面，SGLT2i 治療HFrEF 不增加重要不良事件風險，并且感染相關的不良事件也較少。而EM PEROR-Reduced 研究[37]在DAPA-HF 研究基礎上得出新的結論，無論患者是否患有糖尿病，SGLT2i 均可降低心血管不良事件的發生。

OM 為2020 年5 月被美國食品和藥物管理局批準為新的HF 治療選項的新藥物。GALACTIC-HF 研究[38]發現，接受OM 的患者發生HF 事件或心血管死亡的風險較小。該藥對LVEF≤28%的患者有更大的療效；此外，在接受OM 治療的患者中，血液中N 末端腦鈉肽前體的濃度降低。眾所周知，提高心臟功能的藥物由于會增加心肌細胞內鈣瞬變幅度，提高心肌缺血、室性心律失常或死亡的發生率，而OM 未發現對血壓、心率、肌酸酐或K+水平有不利影響。可以看出OM 這類心肌肌球蛋白激活劑可能會擁有不錯的前景，但還需更多的試驗驗證。SGLT2i 與OM 作為新興的治療HF 藥物都只針對HFrEF 患者，這給予我們啟示：它們能否改善HFmrEF 患者的癥狀及預后，未來可期。

伴隨著ARNI、SGLT2i 等新興藥物的出現，實現了HF 藥物的重要突破。在HF 藥物種類眾多的今天，如何制訂合理的藥物聯合應用策略仍是所有臨床醫師面臨的挑戰。不同作用機制的藥物聯合應用，發揮協同作用，或許會給廣大HF 患者帶來更多獲益。基于原有治療基礎，根據患者臨床實際情況聯合應用具有不同作用機制的新藥物，將成為未來HF 治療的新方向。

4 預后與轉歸

根據LVEF 的不同變化，預后可能大相徑庭。收縮功能恢復是預后較好的標志，提示識別LVEF 恢復狀態對預后有重要意義，應進行系統評估。現有的大多數試驗表明，與HFrEF 比較，HFmrEF 人群具有更好的預后，而與HFpEF 比較，無顯著差異，總體上居于兩者之間[39]。不同表型的HF 之間沒有明顯的跨界，HFmrEF 并非獨特的HF 類型，表現為HFrEF 與HFpEF之間的一種過渡狀態，且是動態變化的，根據LVEF的方向性變化，HFmrEF 患者的特征和臨床病程在不同亞組之間有很大差異[40]。這些發現提醒我們尋找HFmrEF 患者先前LVEF 的信息，并在治療時考慮LVEF 變化的方向性對患者結局的影響。

5 總結

自第一次引入HFmrEF 以來，隨著研究的不斷深入，此類患者群體逐漸得到重視，其臨床特征、治療方法及預后與HFrEF 及HFpEF 有相似之處，也有不同之處，因此對這類患者的管理是具有挑戰性的。傳統藥物的治療已經證實具有潛在的療效，新興藥物未來可期，需要各界同仁共同努力，在心血管病的戰場上屢戰屢勝。