先天性視盤凹陷性異常的臨床特征與治療研究進展

鄒弋華，彭 婕，趙培泉

上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科，上海 200092

先天性視盤凹陷性異常（congenital cavitary optic disc anomalies，CCODA）是一類少見的造成視力損害的先天性眼部發育異常性疾病，主要包括牽牛花綜合征（morning glory syndrome，MGS）、視盤缺損（optic nerve coloboma，ONC）、視盤小凹（optic disc pit， ODP） 和 盤 周 葡 萄 腫 （peripapillary staphyloma，PS）。此類疾病的眼部特征相似，容易混淆。此外，CCODA 常伴有其他眼部并發癥，如屈光不正、黃斑病變、視網膜脫離（retinal detachment，RD）等，可進一步威脅患者視功能。目前，國內對于此類疾病的臨床特征及治療多為個例報道，缺少大樣本分析及系統總結。本文針對CCODA 的人口學特征、發病機制、眼部特征、全身系統性異常、鑒別診斷以及治療方法最新進展作一綜述。

1 流行病學特征

CCODA 屬于罕見眼病。在兒童人群中，MGS、ONC 的發病率分別為2.6/10 萬［1］和8.9/10 萬［2］。先天性ODP 在人群中發病率約為10/10 萬［3］。ONC 單雙眼發病率相近，余均為單眼多見。MGS 男女發病比例約為1∶2，余無明顯性別差異［4］。

2 發病機制

由于缺乏病理生理學依據支持，不同CCODA 的發病機制存在較大爭議。眼底表現上，MGS 和PS、ONC 和ODP 這2 組疾病內部關系似乎較為密切。有學者認為不同CCODA 可能是同一種疾病的不同表現類型［5］；也有學者認為這些疾病之間是相互獨立的。胚胎學上，CCODA 的發生主要可能和胚裂閉合不完全或中胚層發育異常有關。胚裂是早期視杯及視柄下方的一個裂縫，是視神經纖維入腦的通道，也是胚胎血管進入眼球的孔道。正常胚裂在第5～7周閉合，閉合不完全時可發生葡萄膜及視盤缺損［6］。ODP 可能與后期神經外胚葉發育異常導致視神經纖維發育缺陷有關［7］。MGS 的視盤前膠質組織及血管異常可能與原始神經外胚層發育異常有關。PS 可能與胚胎第20 周時中胚層發育異常導致鞏膜分化不全有關［5］。

遺傳學上，大部分CCODA 無顯著遺傳特性，多為散發病例。少數與視神經發育過程有關的基因被報道與CCODA 相關，如PAX2（paired box 2）、PAX6（paired box 6）、CHD7（chromodomain helicase DNA binding protein 7） 等，染色體片段缺失也有個例報道［8］。

3 臨床表現

3.1 眼部主要特征

各種CCODA 以視盤異常凹陷為主要特征，但也各有不同。MGS 典型表現為視盤呈漏斗樣凹陷，視盤中央可見灰白色膠質組織，盤周血管數量增多，走行筆直似車輪樣，盤周可見一圈脫色素環［9］。ONC典型表現為視盤擴大，呈白色閃光的碗狀凹陷，凹陷界限分明，偏心向下，視網膜血管管徑正常，可由缺損邊緣屈膝樣爬出。PS 的典型表現為圍繞視盤較深的后鞏膜凹陷，視盤正常，中央無膠質組織，視網膜血管大致正常，盤周偶可見視網膜色素紊亂。ODP典型眼底表現為視盤上圓形或橢圓形的小凹陷，顏色可為灰色、白色、黃色，約70%位于視盤顳側，數量 一 般為1 個，也可有2 個或3 個［10］。除 了ODP 以外，CCODA 患眼視力普遍較差，多低于0.1 以下，常合并屈光不正、斜視、眼球震顫等，視力受損程度主要與黃斑發育情況及累及程度有關。

3.2 眼部并發癥

CCODA 可能伴有的其他眼部異常包括小眼球、瞳 孔 殘 膜、 永 存 胚 胎 血 管 （persistent fetal vasculature，PFV）、葡萄膜缺損等。其中，MGS 合并PFV 臨床上較為常見，病情容易進展，進展迅速者可出現并發性白內障及繼發性青光眼，嚴重威脅患者的視功能，需早期手術治療以保住眼球及殘存視功能。

RD 是CCODA 嚴重的眼部并發癥之一。約30%的MGS 可 合 并RD［11］。MGS 相 關RD 可 為 孔 源 性（存在明確的視網膜裂孔）、牽拉性（存在玻璃體或增殖膜的牽拉）和滲出性（存在視網膜下積液），其中以滲出性最多見。ONC合并RD的發生率約為6%［2］，ONC 合并脈絡膜缺損者RD 比例更高，可達20%～40%［2］。ONC 相關RD 可發生于缺損區或周邊，合并脈絡膜缺損者多為孔源性，原因可能是缺損區視網膜組織變薄，更容易發生裂孔。

有學者報道，50%以上的CCODA 可合并黃斑病變（maculopathy）［12］，主要表現為黃斑區視網膜下方或視網膜內層液體積聚導致黃斑區視網膜脫離或劈裂。ODP發生黃斑病變的比例為25%～75%［13］，多發生于30～40 歲，視力下降明顯，應及時手術治療。其余3 種異常發生黃斑病變的情況相對少見，但亦有病例報道。

CCODA 合并滲出性RD 或黃斑病變的發病機制目前尚未明確。學者們認為其視網膜內液或下液的來源可能為玻璃體或腦脊液［12］。對應的機制假說為動態壓力梯度假說，即玻璃體腔內物質或腦脊液進入視網膜下間隙為小凹或其他異常溝通上下存在壓力差。臨床上可見視網膜脫離一過性恢復或自發緩解等現象。此外，玻璃體牽拉亦可能具有誘發作用。

3.3 其他系統異常

CCODA 常合并其他系統異常。據報道，高達45% 的MGS 可合并煙霧病、基底腦膨出、胼胝體發育不全、PHACE 綜合征等全身其他系統異常［4］。而ONC 可合并Walker-Warburg 綜合征、Aicardi 綜合征、CHARGE 綜合征等多系統異常。CHARGE 綜合征表現為眼部缺損、心臟病變、后鼻孔閉鎖、生長發育遲緩和（或）神經系統異常、性腺發育不良、耳畸形或和耳聾，是最常見合并眼部缺損的綜合征之一［14］。PS 可有合并顱面部畸形［15］。ODP 有關的其他系統異常包括Aicardi 綜合征、Cobb 綜合征［16］等。因此，對CCODA 患兒應強調全面的全身檢查，尤其是神經系統、內分泌系統等，以早期發現嚴重的其他系統異常并進行相應治療。

4 輔助檢查

CCODA 臨床常用的輔助檢查包括A/B 型超聲、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 檢查、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）、電生理檢查、視野檢查等。B超上均可表現為眼球后極部漏斗樣凹陷。ODP在B超上偶可發現小凹對應處的篩板缺陷［17］。CT及MRI上可見MGS、ONC、PS 眼環均向眼球后壁球形突出，呈漏斗狀、葫蘆狀或燒瓶狀，視神經及視交叉可見膨大［18］，偶可同時發現神經系統異常表現，如基底腦膨出、胼胝體發育不全，聯合磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查可確定有無頭頸部血管異常如煙霧病等［19］。

近 年 來， 掃 頻 OCT （swept-source OCT，SSOCT） 和 頻 域 OCT （spectral domain OCT，SDOCT）的快速進展被報道有利于臨床鑒別各種CCODA［4］。OCT 上MGS 表現為視杯擴大深凹，盤周視網膜神經上皮層萎縮變薄，視網膜神經纖維層厚度增加，黃斑厚度減少。視盤凹陷內偶可見視網膜下腔和蛛網膜下腔異常溝通［20］。SDOCT 和SSOCT 研究闡明MGS 凹陷中央上方存在視網膜前膜，可能是導致牽拉視網膜而血管呈放射狀走行的原因［21］。OCT 上ONC 表現為缺損區視網膜脈絡膜-鞏膜凹陷，較MGS和PS更淺。ODP表現為視盤內一個凹陷的暗區，可深淺不一，形狀多樣。ONC 和ODP 在OCT 上表現較為相似。二者凹陷上方均可見一層橫跨視杯上方的高反射信號膜［4］。合并視網膜劈裂時，可見視網膜各層內存在橋狀、柱狀組織及積液［22］。此外，SSOCT 發現ODP 篩板結構缺陷，小凹底部的后部還可見到低反射信號囊腔，可能提示為眼球后的蛛網膜下 腔［23-24］。 OCT 血 管 造 影（OCT-angiography，OCTA） 檢查可見MGS 視網膜血管密度增加，較ONC和ODP更為密集［25］。

FFA 檢查主要表現為視盤或缺損區早期呈弱熒光，晚期為強熒光［7］。盤周可見一強熒光環提示視網膜色素上皮改變。MGS 可見視網膜血管增多、纖細，呈放射狀走向周邊，可伴有周邊無血管區及末梢熒光滲漏［26］。

CCODA 患眼電生理檢查一般較正常眼明顯下降，但視覺誘發電位（visually evoked potential，VEP）檢查和全視野視網膜電圖（electroretinogram，ERG）檢查尚無大樣本量的臨床報道。

MGS、ONC、PS 視力一般較差，視野檢查可表現為生理盲點擴大、局部視野缺損及旁中心暗點等［6］。

5 鑒別診斷

其他需與CCODA 鑒別的疾病主要有青光眼、后鞏膜葡萄腫、視盤發育不良等。

青光眼是由于眼壓升高導致視神經纖維進行性受損及視力下降、視野缺損等為主要特征的神經退行性改變。CCODA 患者眼壓無異常升高，視野損害呈非進行性［27］。

后鞏膜葡萄腫指鞏膜及深層的葡萄膜向外擴張、膨出，形成葡萄腫。高度近視眼多伴有后鞏膜葡萄腫，其發病年齡較大，凹陷坡度較緩，且雙眼發病的概率較高。

視盤發育不良指視神經纖維數量減少引起的視盤偏小，盤周可有一圈黃色外暈，為視網膜色素上皮越過鞏膜篩板外緣形成的“雙環征”，多雙眼發病，2/3可無癥狀。

6 治療

6.1 屈光不正及弱視治療

CCODA 患兒常可合并屈光不正，故對于視功能較好的患兒，早期散瞳驗光明確診斷并配鏡矯正對提高部分患兒視力具有重要意義。國內有研究報道對視功能較好的MGS 患兒，戴鏡矯正屈光不正及規范弱視訓練對提高患者視力具有一定療效［28］，故對于能合作的患兒，盡早進行相應的訓練治療對提高視功能可能具有一定幫助。

6.2 視網膜脫離及黃斑病變的手術治療

根據不同的眼部合并癥，CCODA 的手術治療方案有所不同。對于合并PFV 和葡萄膜缺損的手術治療，既往已有較為詳細的文獻綜述。對于合并視網膜脫離及黃斑病變，國內外目前主要的手術治療方法包括視網膜激光光凝術和玻璃體切除術，早期其他治療方法包括口服糖皮質激素或乙酰唑胺、黃斑扣帶術等由于療效差及手術難度大已基本不再采用。

6.2.1 圍繞視盤或缺損區視網膜激光光凝術 當視網膜平伏時，激光通過熱效應誘導盤周視網膜外層和視網膜色素上皮層之間產生粘連，從而阻礙液體從視盤凹陷或缺損區進入視網膜下間隙。因此，推薦盡早進行眼底篩查，明確診斷且未發生視網膜脫離時，可施行預防性視盤或缺損區周圍激光光凝以早期預防視網膜脫離［29］。此方法短期療效及安全性較好，遠期療效尚待證實。對于已出現視網膜脫離者，激光治療可促進視網膜色素上皮細胞吸收視網膜下積液，但無法阻止視網膜內層積液遷移，積液亦會減輕激光斑的粘連效果，故療效欠佳。但若積液逐漸自發恢復，可嘗試施行補救性的激光光凝預防視網膜脫離復發［12］。6.2.2 玻璃體切除術 玻璃體切除術主要目的是實現視網膜解剖復位，盡可能保住視功能。對非滲出性視網膜脫離、黃斑區視網膜脫離導致視力下降者推薦手術治療以改善視力［30-31］。對于廣泛滲出性視網膜脫離反復發生或逐漸進展者，應慎重考慮此術。治療原理是徹底解除玻璃體牽拉，激光斑持續阻礙視網膜下積液的遷移，填充物頂壓視網膜以利于視網膜下液的吸收。JAIN 等［12］在10 例患者中采用此治療方法，術后無一例復發。然而，更大樣本量的治療效果及預后尚無報道。MGS 合并視網膜脫離采取玻璃體手術治療的時機目前仍存在爭議。既往由于部分患者可發生一過性自我緩解［32］，故學者們認為早期視網膜脫離并不適合采取手術治療。最近，有學者認為全視網膜脫離晚期手術者預后差，而盡早手術者視網膜纖維增殖較少，操作難度更小，預后可能相對較好［11］。同時，對于不明確是否存在腦脊液滲漏者，手術效果仍缺乏大樣本臨床研究證實，理論上應慎重考慮手術。有個例報道此類患者可能出現硅油遷移至顱內、盤周激光效果差、術后復發率高等問題［33］。此外，對于晚期并發嚴重白內障或繼發青光眼患者，可聯合晶狀體切除術以清除視軸障礙和降低眼壓從而保護角膜和眼球。

6.2.3 其他手術治療 其他手術方案多為個例報道。HIRAKATA 等［34］報道單純玻璃體切除不聯合激光治療成功率約90%，但樣本量較少，且長期復發率并不明確。有學者報道內界膜剝除后手術效果良好［35］；有學者建議剝除視盤前膠質組織［36］，但可能對視神經造成損害。有學者提出自體內界膜填充小凹［37］，也有學者報道在視盤凹陷內填充組織膠［38］，其療效及安全性均有待進一步大樣本臨床研究證實。

7 總結與展望

CCODA 是一類造成視力損害的先天性視盤凹陷性發育異常，主要包括MGS、ONC、PS 及ODP。此類疾病臨床少見，發病機制尚不明確，臨床特征需仔細鑒別。CCODA 可伴有屈光不正、黃斑病變和視網膜脫離等并發癥，早期明確診斷及治療對提高或保留患兒一定的視功能具有重要意義。CCODA 可合并不同的全身系統性異常，應強調早期排查嚴重的其他系統疾病以保護患者生命。隨著OCT等檢查技術的不斷進步，各種CCODA 的解剖學特征及發病機制有望得到深入研究。CCODA 的治療方法主要包括戴鏡矯正屈光不正及弱視訓練、早期視網膜激光光凝術和視網膜脫離后的玻璃體切除術。不同治療方法的遠期療效及安全性仍有待進一步的大樣本臨床研究證實。在未來，CCODA 的發病機制以及如何有效防治視網膜脫離這一并發癥將是研究的重點和難點。