針刺合并抗抑郁藥對抑郁癥患者漢密頓抑郁量表因子影響的Meta分析

徐塽，嵇波，趙國楨，方洋，劉翼天，郭亭廷，王一菲，張玲，石天宇，張靖宇，韓娜娜

1.北京中醫藥大學針灸推拿學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學臨床醫學院，北京 100029

抑郁癥又稱重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD），以心境低落為主要特點[1]。MDD不僅影響患者的工作和生活，也導致其自殺率遠高于普通人群[2]，2015年，世界衛生組織已經將MDD列為非致命健康損傷的第一大誘因[3]。現代醫學常規使用抗抑郁藥治療MDD，可有效緩解患者的抑郁癥狀[4]，但對其余伴隨癥狀的改善并不明確[5-6]。近年來，針刺療法在MDD臨床得到廣泛應用，大量研究表明，針刺與抗抑郁藥合用能增加其療效，且在治療MDD不同癥狀上有不同表現[7]。目前臨床評定MDD療效以漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD；Hamilton Rating Scale for Depression，HRSD）為主[8]。HAMD是癥狀評分量表，具有多個維度[9]，常用的24項版本（HAMD-24）可歸納為7類因子，17項版本（HAMD-17）可歸納為5類因子。分析治療前后的因子可反映靶癥狀群的臨床特征變化[8]。目前，針刺治療MDD 的Meta分析多以HAMD總分及由總分計算的減分率評價總體療效[10-14]，雖然2020年已有研究對針刺合并抗抑郁藥治療MDD在HAMD因子上的效應進行了Meta分析[15]，但納入文獻質量較低，難以為臨床治療提供可靠參考。本研究系統評價針刺合并抗抑郁藥治療MDD患者HAMD 7 類因子的效應，旨在為針刺療法用于MDD臨床提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase數據庫關于針刺合并抗抑郁藥治療MDD的隨機對照試驗（RCT），檢索時間范圍自建庫至2022年2月22日。采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞：抑郁癥、抑郁障礙、抑郁發作、針刺、針灸、電針、刺法、針法、頭針等。英文檢索詞：Acupuncture、Acupuncture Therapy、 acupunct*、 acupoint*、 electroacupunct*、electro-acupunct*、depress*、Depression、Depressive Disorder、Randomized Controlled Trial、RCT 等。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。本研究已于PROSPRERO注冊（CRD42021285530）。

1.2 納入標準

①研究類型：RCT。②研究對象：符合MDD診斷標準者[包括但不限于中國精神障礙分類及診斷標準（CCMD-3）和國際疾病分類（ICD）-10 中“抑郁發作”，美國精神障礙診斷統計手冊第五版（DSM-Ⅴ）中“重性抑郁障礙”的診斷]，年齡≥18歲，國籍、種族、性別、病程和伴隨癥狀不限。③干預措施：試驗組選擇針刺合并抗抑郁藥，對照組選擇抗抑郁藥，且藥物與試驗組種類一致。治療頻率、療程，藥物種類和劑量不限。④結局指標：HAMD 7類因子，包括因子Ⅰ焦慮/軀體化、因子Ⅱ體質量、因子Ⅲ認知障礙、因子Ⅳ日夜變化、因子Ⅴ阻滯、因子Ⅵ睡眠障礙和因子Ⅶ絕望感，量表版本不限。

1.3 排除標準

①合并其他軀體精神疾患的研究；②隨機方法和實施不嚴謹的研究，如隨機序列產生方法不明確；③無法獲取全文的研究；④數據無法換算，數據存疑及因子與通行定義不一致的研究；⑤重復發表的研究僅保留最新最全的數據。

1.4 文獻篩選和資料提取

由2位評價員獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協助判斷，資料不全盡量與作者聯系補充。初檢得到的文獻通過NoteExpress3.5軟件查重后，先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取使用Access2019軟件設計信息提取表并提取原始數據，提取內容：①納入文獻的基本信息；②研究設計的特征；③基線特征與干預措施和對照措施的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤關注的結局指標、量表版本和結果測量數據。

1.5 偏倚風險評價

由2名評價員使用RevMan5.4.1中針對RCT的偏倚風險評價工具，獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.4.1軟件進行統計分析。本研究結局指標均為連續變量，采用均數差（MD）和95%CI作為效應量指標。納入研究結果的異質性采用卡方檢驗（檢驗水準為α=0.1），結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析檢驗水準為α=0.05。明顯的異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。若有納入研究數超過10的結局指標，使用漏斗圖進行發表偏倚檢驗。

常用的HAMD-17的5個因子和HAMD-24的7個因子中，有4個因子的項目構成完全一致，即因子Ⅰ焦慮/軀體化、因子Ⅱ體質量、因子Ⅴ阻滯和因子Ⅵ睡眠障礙，因子Ⅲ認知障礙在HAMD-24中比HAMD-17多3個項目，因子Ⅳ日夜變化和因子Ⅶ絕望感為HAMD-24獨有。因此，本研究將量表版本不同但項目構成一致的因子合并分析，不一致的因子分別進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻14 130篇，剔除重復文獻后為7 227篇，閱讀題目摘要初篩后剩余1 088篇，閱讀全文后最終納入6項RCT，篩選流程見圖1。

圖1 針刺合并抗抑郁藥治療MDD文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征與偏倚風險評價結果

納入6 項RCT[7，16-20]均在中國開展，涉及患者790 例，其中3 項[18-20]采用傳統針刺合并抗抑郁藥，2 項[16-17]使用電針合并抗抑郁藥，1項[7]同時使用傳統針刺或電針合并抗抑郁藥，對照組與試驗組使用的抗抑郁藥均一致。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

納入研究均報告了隨機方法，1項[7]為中心隨機，1項[17]為抽簽法，3項[16，18-19]為隨機數字表法，1項[20]為隨機編碼入組；使用中心隨機的研究[7]分配隱藏為低風險，使用隨機數字表法的研究[16，18-19]因使用公開隨機分配序列，分配隱藏評價為高風險，抽簽法[17]和隨機編碼入組[20]的研究未提及分配方案隱藏，評價為不清楚；由于針刺療法的特殊性，受試者盲法均評為高風險，1 項[7]描述了評價者盲法，其余研究未提及；5 項[7，17-20]說明了脫落人數及原因，1 項[16]未提及；6項[7，16-20]均已報告文中預定的結局，其中1項[7]進行了注冊，注冊信息與報告一致；1項[17]僅報告了1個因子，1項[19]多報告了1個因子，這2項研究的其他偏倚風險評為不清楚，其余研究均未見其他偏倚。偏倚風險評價見表2、圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評價

表2 納入研究偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 因子Ⅰ焦慮/軀體化

共6 項研究[7，16-20]報道了因子Ⅰ，涉及患者790例。異質性檢驗提示不存在異質性（P=0.39，I2=4%），采用固定效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥可以減少因子Ⅰ的評分，差異有統計學意義（MD=-0.97，95%CI[-1.31，-0.63]，P<0.000 01）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥（MD=-0.80，95%CI[-1.21，-0.39]，P=0.000 1）和電針合并抗抑郁藥（MD=-1.32，95%CI[-1.91，-0.72]，P<0.000 1）均可減少因子Ⅰ的評分，差異有統計學意義，見圖3。

2.3.2 因子Ⅱ體質量

5項研究[7，16，18-20]研究報道了因子Ⅱ，涉及患者731例。異質性檢驗提示不存在異質性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥對因子Ⅱ的減分差異無統計學意義（MD=0.01，95%CI[-0.01，0.03]，P=0.41）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥（MD=0.02，95%CI[-0.06，0.09]，P=0.66）和電針合并抗抑郁藥（MD=0.01，95%CI[-0.02，0.04]，P=0.47）對因子Ⅱ的減分差異均無統計學意義，見圖4。

圖4 針刺合并抗抑郁藥治療MDD的HAMD因子Ⅱ減分森林圖

2.3.3 因子Ⅲ認知障礙

由于因子Ⅲ認知障礙在HAMD-17和HAMD-24中構成不一致，故分別做Meta分析。

2.3.3.1 HAMD-17因子Ⅲ認知障礙

3項研究[7，18-19]報道了HAMD-17因子Ⅲ，涉及患者624例。異質性檢驗提示異質性較低（P=0.22，I2=31%），采用固定效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥可減少HAMD-17因子Ⅲ評分，差異有統計學意義（MD=-0.44，95%CI[-0.74，-0.14]，P=0.004）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥可減少HAMD-17 因子Ⅲ評分，差異有統計學意義（MD=-0.44，95%CI[-0.83，-0.06]，P=0.02），電針合并抗抑郁藥對HAMD-17因子Ⅲ減分差異無統計學意義（MD=-0.43，95%CI[-0.90，0.04]，P=0.08），見圖5。

圖5 針刺合并抗抑郁藥治療MDD的HAMD-17因子Ⅲ減分森林圖

2.3.3.2 HAMD-24因子Ⅲ認知障礙

2項研究[16，20]報道了HAMD-24 因子Ⅲ，涉及患者107例。異質性檢驗提示不存在異質性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥對HAMD-24因子Ⅲ的減分差異無統計學意義（MD=-0.47，95%CI[-0.95，0.02]，P=0.06）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥（MD=-0.46，95%CI[-1.18，0.26]，P=0.21）和電針合并抗抑郁藥（MD=-0.47，95%CI[-1.12，0.18]，P=0.16）對HAMD-24因子Ⅲ的減分差異均無統計學意義，見圖6。

圖6 針刺合并抗抑郁藥治療MDD的HAMD因子Ⅲ-24減分森林圖

2.3.4 因子Ⅳ日夜變化

3項研究[16，19-20]報道了因子Ⅳ，涉及患者175例。異質性檢驗提示不存在異質性（P=0.56，I2=0%），采用固定效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥可減少因子Ⅳ評分，差異有統計學意義（MD=-0.04，95%CI[-0.06，-0.01]，P=0.002）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥對因子Ⅳ的減分差異無統計學意義（MD=-0.00，95%CI[-0.07，0.06]，P=0.89），電針合并抗抑郁藥則可減少因子Ⅳ評分，差異有統計學意義（MD=-0.04，95%CI[-0.06，-0.02]，P=0.001），見圖7。

圖7 針刺合并抗抑郁藥治療MDD的HAMD因子Ⅳ減分森林圖

2.3.5 因子Ⅴ阻滯

5項研究[7，16，18-20]報道了因子Ⅴ，涉及患者731例。異質性檢驗提示不存在異質性（P=0.83，I2=0%），采用固定效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥可以減少因子Ⅴ的評分，差異有統計學意義（MD=-0.41，95%CI[-0.66，-0.16]，P=0.001）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥對因子Ⅴ減分差異無統計學意義（MD=-0.31，95%CI[-0.62，-0.00]，P=0.05），電針合并抗抑郁藥可減少因子Ⅴ評分，差異有統計學意義（MD=-0.59，95%CI[-1.00，-0.18]，P=0.005），見圖8。

圖8 針刺合并抗抑郁藥治療MDD的HAMD因子Ⅴ減分森林圖

2.3.6 因子Ⅵ睡眠障礙

5 項研究[7，16，18-20]報道了因子Ⅵ，涉及患者731例。異質性檢驗提示存在異質性（P=0.08，I2=49%），采用隨機效應模型進行效應量合并。Meta 分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥可減少因子Ⅵ評分，差異有統計學意義（MD=-0.59，95%CI[-0.91，-0.27]，P=0.000 3）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥可減少因子Ⅵ評分，差異有統計學意義（MD=-0.53，95%CI[-0.92，-0.13]，P=0.010），電針合并抗抑郁藥對因子Ⅵ的減分差異無統計學意義（MD=-0.75，95%CI[-1.50，0.00]，P=0.05），見圖9。

圖9 針刺合并抗抑郁藥治療MDD的HAMD因子Ⅵ減分森林圖

2.3.7 因子Ⅶ絕望感

2項研究[16，20]報道了因子Ⅶ，涉及患者107例。異質性檢驗提示不存在異質性（P=0.54，I2=0%），采用固定效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥對因子Ⅶ的減分差異無統計學意義（MD=0.01，95%CI[-0.42，0.45]，P=0.95）。亞組分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，傳統針刺合并抗抑郁藥（MD=-0.13，95%CI[-0.77，0.51]，P=0.69）和電針合并抗抑郁藥（MD=0.14，95%CI[-0.45，0.73]，P=0.64）對因子Ⅶ的減分差異均無統計學意義，見圖10。

圖10 針刺合并抗抑郁藥治療MDD的HAMD因子Ⅶ減分森林圖

2.3.8 敏感性分析

采取逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，徐世芬[16]的研究對因子Ⅳ的分析結果有明顯影響，該研究與其他研究不同之處于干預周期較長，剔除該研究后因子Ⅳ的分析結果變為差異無統計學意義。其余結果均較為穩定。

3 討論

近年有研究發現，MDD患者癥狀的嚴重程度、病程和個體變異性有顯著差異[21]，越來越多的精神病學家也認為應以癥狀為中心，從具體癥狀出發對MDD進行分析[22]乃至解構[23]，在治療上以癥狀緩解、功能恢復為主要目標，關注患者的癥狀殘留[24-27]。大量研究表明，針刺合并抗抑郁藥治療MDD 總體療效確定[10-14]，且已有散在的臨床試驗表明合用針刺療法與單用抗抑郁藥相比在治療MDD的不同癥狀上或有不同表現，系統評價針刺合并抗抑郁藥治療對MDD患者具體癥狀或癥狀群的不同效應，可便于臨床參考應用。

本研究通過分析HAMD 7類因子的變化，對針刺合用抗抑郁藥治療MDD不同癥狀群的效應進行系統評價。Meta分析結果顯示，與抗抑郁藥相比，針刺合并抗抑郁藥能減少因子Ⅰ焦慮/軀體化、因子Ⅲ認知障礙（HAMD-17）、因子Ⅴ阻滯和因子Ⅵ睡眠障礙的評分；而在因子Ⅱ體質量和因子Ⅶ絕望感方面差異無統計學意義；因子Ⅲ認知障礙（HAMD-24）方面差異雖無統計學意義，但其趨勢與HAMD-17一致；此外，目前在因子Ⅳ日夜變化上差異雖有統計學意義，但其結果受單一研究影響。亞組分析結果顯示，傳統針刺合并抗抑郁藥、電針合并抗抑郁藥與總體方向基本一致。

焦慮/軀體化因子主要反映患者焦慮、胃腸道癥狀，以及軀體疼痛乏力等癥狀的評分，睡眠障礙因子由入睡困難、睡眠不深和早醒組成，其中早醒是抑郁的典型表現[28]。軀體癥狀和睡眠障礙均為MDD患者殘存時間最久的癥狀[21]。針刺合用抗抑郁藥可有效改善MDD患者的這兩類癥狀，或與針灸在治療同類疾病的優勢有關[29]，這也與針灸能夠對癥治療的特性一致[30-32]。阻滯因子主要反映抑郁情緒、工作生活興趣低下及精力喪失等MDD核心癥狀[33]，是治療的主要目標。合并針刺可增加抗抑郁藥的抗抑郁效應，有研究報道合并針刺可提早抗抑郁藥的起效時間，減輕不良反應[7]。認知障礙因子主要由自罪感、激越、自殺、人格解體或現實解體、偏執癥狀和強迫癥狀等組成，HAMD-17中無后三項，是因為Hamilton教授[34]認為這3個癥狀并不常見。MDD的認知障礙主要表現為記憶力和注意力損害[35]，會影響患者的社會功能如工作等[36]，在MDD的復發中進行性加重[37]，且不與情緒同步緩解[35，38]，同樣是重要的殘存癥狀[39]。針刺合并抗抑郁藥較抗抑郁藥能減少認知障礙因子的評分，表明針刺或能補充抗抑郁藥治療認知障礙的效果。日夜變化因子反映的是一種特征而非具體癥狀，指患者的情緒在一天之內通常會呈現規律波動[40]，典型者為晨重夜輕[28]。近年也有研究認為，MDD的發生與人體晝夜節律失調相關[41-42]。目前針刺合并抗抑郁藥治療對日夜變化因子的研究結果相對不穩定，較長的療程或更能緩解患者情緒的日夜變化。體質量因子指體質量減輕，尤指患者的體質量與其飲食狀況不對稱地減少，Hamilton教授[9]研究最初納入的患者普遍存在這一癥狀，在最后一次對量表進行解釋時，他認為即使存在體質量增加的情況，也不能改變這一評分[43]。但近年研究也發現暴飲暴食和食物上癮或與抑郁有關[44-45]，減肥能改善抑郁[46]等。這種癥狀變異可能是針刺在這一因子上無功的原因。絕望感因子包括無助感、自卑感和絕望感，這一因子及其項目并不屬于Hamilton教授最初的設計，而是在后續臨床研究中被補充的[47]，目前相關理論和臨床研究皆較為稀少，其中無助感常用于動物實驗造模。

本研究尚存局限性：①盡管全面篩選了英文數據庫，但并無在中國以外其他國家和地區開展的研究被納入，在一定程度上影響了結論的外推性；②部分因子及亞組被報告的次數較少，研究數量有限，可能降低結果的可靠性。

綜上所述，當前證據顯示，在治療MDD時，合用針刺療法能夠增加抗抑郁藥的抗抑郁效應、幫助恢復認知功能，更能緩解患者的焦慮/軀體化癥狀和睡眠障礙，對體質量減輕和絕望感的療效與抗抑郁藥無異，緩解情緒波動的療效尚不明確，延長療程可能有益于其改善。臨床醫生可據此對MDD患者靈活選擇加用針刺療法。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需更多高質量研究予以驗證。