亞臨床甲狀腺功能減退與慢性收縮性心力衰竭患者預后關系的meta分析

左秀秀，侯天華, 王宏祥

(1.承德醫學院，河北 承德 067000； 2.承德市中心醫院 心內科，河北 承德 067000)

心力衰竭是多種心臟疾病的終末階段，隨著以指南為導向的規范化治療的發展應用，心力衰竭患者的預后有了很大改善，但仍是心血管疾病患者住院和死亡的主要原因[1]。甲狀腺激素作為人體重要的內分泌激素，直接影響心肌、心臟傳導系統和外周血管，調節多種心臟功能。甲狀腺功能減退增加心力衰竭發生及死亡和(或)再住院風險[2]，亞臨床甲狀腺功能減低(subclinical hypothyroidism，SCH)時即使輕微甲狀腺激素水平改變也可能與心力衰竭的發生發展相關[3]。SCH是指血清中游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)水平正常而促甲狀腺激素(TSH)水平升高，多于生化檢測時發現，患者常因無癥狀或癥狀不明顯而被忽視。目前有關SCH對心力衰竭患者預后的影響存在爭議，既往雖有系統綜述分析SCH與心力衰竭預后的關系[2, 4-5]，但各研究均未限定心力衰竭類型，而不同類型心力衰竭的預后差異明顯。因此，本研究針對SCH與臨床中占比較大的慢性收縮性心力衰竭(chronic systolic heart failure，CSHF)的預后進行meta分析，定量評估SCH對CSHF預后的影響。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索包含Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library的外文數據庫以及包含中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方、維普的中文數據庫，采用主題詞與自由詞結合的方式，檢索有關SCH與CSHF預后相關的文獻，檢索年限為建庫至2022年5月。以Pubmed為例，檢索策略為:[(heart failure) OR (cardiac failure) OR(myocardial failure)]AND[(hypothyroidism) OR (thyroid-stimulating hormone deficiency) OR (thyroid function)]。

1.2納入和排除標準 納入標準:(1)研究類型：隊列研究;(2)研究人群：CSHF患者，年齡≥18歲;(3)暴露因素：SCH;(4)結局指標：全因死亡、心臟事件或再住院;(5)文獻語言：英文、中文。排除標準:(1)不能提取相關原始數據的研究;(2)綜述、病例報告;(3)未區分SCH和甲狀腺功能減退的文獻;(4)重復發表的文獻。

1.3文獻篩選和資料提取 由2位研究人員按照納入排除標準分別檢索計算機電子數據庫、手工檢索相關系統評價及綜述中的參考文獻，篩選文獻并提取數據，如遇爭議則由第3方協議解決。數據提取的內容包括：第一作者、發表年份、研究地區、研究對象的人數、SH的定義、隨訪時間、平均年齡、男性所占百分比、結局指標、校正混雜因素。

1.4質量評價 由2位研究人員依據紐卡斯爾-渥太華評價量表(NOS)[6]對納入的文獻進行評價，若有爭議由第3方協議解決。質量評價的標準包括：(1)暴露組與非暴露組的代表性；(2)暴露因素的確定；(3)研究起始時沒有要觀察的結局指標；(4)是否控制混雜因素；(5)是否有盲法的獨立評價；(6)隨訪時間；(7)隨訪的完整性。每個研究得分范圍0～9分。

1.5統計學方法 采用Stata 12.0進行統計分析。計數資料采用風險比(HR)及其95%可信區間(95%CI)為效應量，采用χ2檢驗并結合I2定量判斷各個研究之間異質性大小，P≥0.05或I2≤50%無統計學異質性，使用固定效應模型；P<0.05或I2>50%有統計學異質性，使用隨機效應模型，進一步行亞組分析和逐一剔除1篇文獻的方法進行敏感性分析來檢驗異質性的來源。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1篩選結果 初步檢索到1 632篇文章，經過逐步篩選，最終納入9篇[7-15]文獻，共21 723例CSHF患者(其中SCH組1 225例，甲狀腺功能正常組19 120例)，見圖1。

圖1 PRISMA文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基線特征 各研究的基線特征見表1，NOS評分，見表2。

表1 納入研究的基線特征

表2 NOS評價(分)

2.3Meta分析結果

2.3.1全因死亡 共8篇文獻研究了SCH對CSHF患者全因死亡的影響，各研究結果間無統計學異質性(P=0.098，I2=42.1%), 采用固定效應模型進行分析，結果顯示SCH增加CSHF患者全因死亡的風險(HR=1.58，95%CI: 1.30～1.92)，見圖2。

2.3.2心臟事件或再住院 共6篇文獻研究了SCH對CSHF患者心臟事件和(或)再住院的影響，各研究結果間有統計學異質性(P<0.01，I2=79.5%)，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示SCH增加CSHF患者發生心臟事件和(或)再住院的風險(HR=1.42，95%CI: 1.16～1.73)，見圖2。

2.4亞組分析 根據種族、年齡、隨訪時間、樣本量進行亞組分析。各亞組分析均顯示SCH是CSHF患者全因死亡、心臟事件和(或)再住院的風險因素。其中，隨訪時間小于24個月與CSHF全因死亡的相關性最強(HR為2.50)，亞洲人群與CSHF心臟事件或再住院風險的相關性最強(HR為1.59)，見表3。

2.5敏感性分析 分別通過逐一剔除1篇文獻的方法進行敏感性分析，結果顯示納入的研究均沒有影響本次meta分析結果，見圖3。

圖2 SCH對CSHF影響的森林圖 a.全因死亡；b.心臟事件和(或)再住院

圖3 敏感性分析 a.全因死亡；b.心臟事件和(或)再住院

3 討 論

本文共納入9個隊列研究，總計21 723名CSHF患者，其中包括1 225例SCH患者，證實了CSHF中SCH患者較甲狀腺功能正常者有更高的全因死亡、心臟事件或者再住院風險。進一步的亞組分析顯示，調整種族、年齡、隨訪時間和樣本例數后，SCH和CSHF的預后存在相關性，隨訪時間小于24個月與CSHF全因死亡的相關性最強(HR為2.50)，亞洲人群與CSHF發生心臟事件或再住院風險的相關性最強(HR為1.59)。

本研究結果顯示SCH增加CSHF患者的全因死亡、心臟事件和(或)再住院率，與既往關于SCH與心力衰竭患者臨床預后關系的meta分析結論相似[2，4]，但本篇meta分析與之比較具有以下優勢：①經過系統檢索我們新增加了3篇文獻[9，13，15]，納入的9項研究均為隊列研究。②本研究人群限定為CSHF患者，剔除了急性心力衰竭、舒張性心力衰竭等類型，較既往的meta分析更嚴格的保障了研究人群的均質性及研究結果的可靠性。③本文納入的9項研究均明確定義了SCH，其對CSHF臨床預后的研究既包括了全因死亡這一主要結局，同時也涵蓋了明顯影響患者預后及生存質量的心臟事件或再住院這一次要結局，較為全面的分析了SCH對CSHF患者預后的影響。

SCH在成年人中患病率約為4%～10%，且隨年齡增長而增加[16-17]，因其缺乏典型癥狀，常數月至數年才被發現或治療，以致于SCH長期影響心血管系統形態結構，增加心力衰竭發生風險，影響患者預后[18]。可能機制為：①SCH與心臟功能：SCH患者心臟舒張功能障礙先于收縮功能障礙發生。 Lam等[19]研究顯示SCH患者E/A比值下降，等容舒張期延長。相較于甲狀腺功能正常者，TSH≥10 mIU/L的SCH患者左室質量明顯增加[20]，進而導致左房壓增高、左室舒張功能受損。左室舒張障礙可能會嚴重影響運動時心室充盈，并與血管反應性改變一起引起左室收縮功能障礙[21]。Ilic等[22]研究發現SCH患者的左室質量指數增加、心肌作功指數減低、左室收縮功能下降，左室縱應變、周向應變以及收縮期和舒張早期應變率減低，而左旋甲狀腺素治療1年后左室力學的上述變化可顯著改善[23]。②內皮功能障礙及動脈硬化：SCH患者甲狀腺激素缺乏，可能導致內皮功能損害。 脈搏波速度(PWV)是衡量動脈壁硬化的一個常用指標，Mousa等[24]發現女性SCH患者的PWV顯著高于正常對照組，并與TSH水平呈正相關。Saif等[25]進一步探索了作為動脈硬化標志的頸動脈內中膜厚度(CIMT)與SCH的關系，研究顯示SCH組中CIMT顯著增加，且血管舒張后血流變化百分比顯著低于甲狀腺功能正常者。而左旋甲狀腺素替代治療可顯著改善SCH患者血流介導的血管舒張功能[26]。③脂質代謝：SCH患者可能有更高的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平[27-28]。隨著甲狀腺功能下降，TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平呈上升趨勢，即使TSH水平輕度升高( 5. 1～10 mIU/L)，患者的 TC 、LDL-C 水平亦顯著高于甲狀腺功能正常者[17]。但Hueston 等[29]通過校正性別、年齡和是否服用降脂藥的影響后，并未發現SCH與TG相關。Jayasingh等[30]的研究亦顯示SCH似乎與TC、TG水平無關，可能與各研究人群的特性、研究設計、樣本量大小、觀察時間等不同有關。總之，SCH時內皮功能障礙、血脂異常，通過增加外周血管阻力，升高血壓[31]，上述由SCH誘發或促發的因素加速動脈粥樣硬化和冠心病，促進心力衰竭的發生發展。2017年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/美國心力衰竭學會(HFSA) 心力衰竭管理指南更新中推薦所有心力衰竭患者應該評估甲狀腺功能[1]。

本研究尚存在一定局限性：①本次meta分析中納入的各項研究雖明確定義了SCH，但定義中所采納的TSH界值存在差異。②各研究中納入調整的混雜因素差異較大，部分文獻缺乏對心力衰竭預后有明顯影響的混雜因素指標。③本文納入分析的各研究對臨床結局的隨訪時間不完全一致，而我們的meta亞組分析提示隨訪時間是研究人群心臟事件或再住院的異質性來源，因此可能影響本次分析的結果。④為保證研究人群的均質性，本研究僅針對SCH與CSHF患者的預后進行分析，雖然已經盡可能全面的進行了文獻篩查，較既往meta分析新增了3篇相關文獻[9，13，15]，但最終納入的研究數量仍較少，未能進行發表偏倚分析，可能會對結果有一定的影響。

綜上所述，SCH是CSHF患者全因死亡和心血管事件和(或)再住院的風險預測因素，SCH的篩查有助于評估CSHF患者的預后，為臨床醫師早期識別CSHF高危患者提供理論參考。