單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值在動脈粥樣硬化性疾病中的研究進展

賀容容，李錦霞，任俊豪，孫 輝

(西安國際醫學中心醫院 檢驗中心，陜西 西安 710000)

隨著社會水平的提高，心腦血管疾病的發病率也逐漸增加，而動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的重要病理基礎。AS是動脈血管壁發生纖維脂肪病變，引起斑塊形成的慢性炎癥過程，當血管壁上斑塊破裂，會形成血栓，造成血管栓塞，導致動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發生。單核細胞是人體內一種常見的免疫細胞，其在AS相關的炎癥反應中發揮重要作用，參與AS的各個階段。高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)具有抗炎、抗氧化及抗AS等血管保護作用。因此，單核細胞和HDL-C在AS的病理過程中可能有明顯的反向關聯。故我們擬通過綜述對近年來單核細胞與HDL-C比值(monocytes-to-HDL cholesterol ratio, MHR)在動脈粥樣硬化性疾病中的應用進行分析，為相關疾病的臨床診斷和治療提供一種新的生物學標志物。

1 單核細胞

單核細胞約占外周血單個核細胞的1/5[1]，是人體免疫系統中不可或缺的免疫細胞，在機體炎癥反應中發揮著獨特的生物學作用[2]。Yang等[3]根據單核細胞表面受體的不同，將其分為3種亞型：經典單核細胞(CD14++CD16-)約占人體單核細胞的90%，其余為CD16陽性單核細胞，約占10%，后者分為中間單核細胞(CD14++CD16+)和非經典單核細胞(CD14+CD16++)。單核細胞除了參與全身炎癥性反應外，其在AS的進展中也具有重要作用。單核細胞及由其轉變的巨噬細胞是AS中脂質驅動的必不可少的炎性反應物質[4]。巨噬細胞和泡沫細胞都是由巨噬細胞轉化而來的。研究顯示[5]血液中所含有的單核細胞數可以預測AS斑塊的進展以及斑塊的體積。當血管內皮細胞的完整性被破壞時，單核細胞與受損的內皮細胞上產生的黏附因子結合，遷移至血管內皮下，轉變為巨噬細胞，巨噬細胞上含有的清道夫受體可作為媒介，與氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)結合，并使OX-LDL被吞噬進入巨噬細胞中，由此產生的泡沫細胞可釋放大量炎性因子和氧化因子，進一步趨化單核細胞和T淋巴細胞遷移至血管內皮下，從而產生慢性炎性反應。除此之外，泡沫細胞可以產生脂質條紋，同時也可以分泌基質金屬蛋白酶、組織因子、生長因子等，促進平滑肌細胞增殖，從而使斑塊形成加快并破壞血管彈性層，進而加快斑塊破裂的進程。與此同時，泡沫細胞分泌的因子也會刺激造血組織，促進單核細胞代償性增生，導致單核細胞在外周血中的數量增多。因此，單核細胞及其分化的巨噬細胞、泡沫細胞在AS的各個階段都具有重要作用，外周血中單核細胞的數量可作為動脈粥樣硬化斑塊演變的重要依據[6]。

Ossoli等[7]研究表明，HDL-C作為一種抗AS因子，可以通過阻止p38激活抑制單核細胞中組織因子的表達。此外HDL-C可以通過阻礙巨噬細胞的遷移、減少OX-LDL在血管壁的積聚并促進膽固醇從巨噬細胞和泡沫細胞中流出，以發揮抑制單核細胞的促炎和促氧化作用[8]。因此，研究者們認為HDL-C可能通過這些單核細胞的作用來降低AS的發展。

2 HDL-C

HDL-C是一種不均勻的顆粒，在大小、密度、電荷、形狀、脂質和蛋白質組成方面各不相同[9]。根據密度，HDL-C顆粒被分為2大類: HDL2-C，一種密度較低且富含脂類的HDL-C；HDL3-C，一種密度較高且富含蛋白質的HDL-C[10]。HDL-C可產生多種生物活性，包括反向膽固醇運輸以及抗氧化、抗炎癥、抗凋亡、抗血栓形成和抗AS作用[11]。除此之外，HDL-C通過降低F-肌動蛋白含量，減少單核細胞和內皮黏附分子上CD11b的表達，從而抑制單核細胞與內皮的黏附，進而阻止單核細胞向動脈壁募集，抑制單核細胞的活化和增殖，保護血管內皮細胞免受炎癥和氧化應激等損傷[12]。HDL-C在抑制單核細胞活化和增殖的同時，也會抑制單核細胞祖細胞的分化，并且也能夠對已活化的單核細胞的增殖產生抑制作用。Murphy等[13]研究發現，在HDL-C低水平的情況下，會刺激造血干細胞生長，尤其是單核細胞系，從而促進AS的形成。HDL-C作為一種抗AS的脂蛋白，能夠減緩斑塊進展，從而穩定斑塊，防止斑塊破裂。血清中HDL-C水平的升高可以有效抑制AS，減少動脈粥樣硬化性疾病的發生。

根據單核細胞和HDL-C在AS中所具有的促進或抑制作用，將兩者聯系起來運用而不是僅觀察單核細胞計數或HDL-C的水平，使用這兩個臨床觀察指標構建模型，即MHR可能是一個評估AS發生和發展的良好的生物學標志物。

3 MHR

許多研究表明[12，14-15]，高水平的單核細胞數量和低水平的HDL-C濃度與機體炎癥和氧化應激的發生有關，同時You等[16]表示MHR是心血管疾病一種新的炎癥性指標，并且MHR可作為新的炎性標志物以反映機體炎癥反應程度[2]。有研究證實較高水平的MHR提示機體的炎癥及氧化水平增強，并且MHR與高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平呈正相關，提示MHR可作為機體常規的促炎指標[17]。AS是一種以炎癥和氧化應激為基礎的血管性慢性疾病，機體中炎癥性介質或炎性生物標志物水平的增加可以預測AS相關疾病的發生。由于單核細胞和HDL-C兩者存在相互作用關系，MHR作為一種新興的炎癥性和氧化性生物標志物，與目前其他特異性炎癥因子或生物標志物有著本質的不同，MHR可由臨床常規實驗室檢查項目單核細胞計數與HDL-C濃度計算得出，來源簡單便捷，不需要額外增加檢查費用，且結果相對穩定，節約了患者檢查時間及經濟成本，便于臨床觀察，有利于在臨床實踐中推廣應用。

4 MHR與動脈粥樣硬化性疾病

目前越來越多的人面臨心腦血管性疾病的威脅，而AS是心腦血管性疾病重要的發病基礎，炎癥和氧化應激在AS發生發展中發揮舉足輕重的作用。MHR是建立在單核細胞和HDL-C基礎之上的一種新的炎癥標志物，研究表明其與血管性疾病密切相關[18]。隱靜脈移植物疾病(saphenous vein graft disease, SVGD)患者中MHR遠高于無SVGD患者，MHR被認為是SVGD的獨立預測因子[19]。在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中高血栓負荷患者相較于低血栓負荷患者的MHR顯著升高，并推斷MHR是STEMI患者高血栓負荷狀態的獨立危險因素[20]。而STEMI患者冠狀動脈的高血栓負荷狀態會明顯影響患者的預后情況，所以MHR作為一種新指標對STEMI患者的治療及預后也具有重要意義。Gensini評分體系是一種冠狀動脈復雜病變評分體系，是結合冠狀動脈病變部位、數量及狹窄程度，用來評估冠狀動脈病變程度的方法，現在該方法已廣泛在臨床使用。Cetin等[21]發現，MHR的水平會伴隨Gensini評分的增高而升高，Gensini評分會因為冠狀動脈的病變嚴重而增高，由此可以推斷出MHR可以作為評估冠狀動脈病變情況的一種新的生物學指標。

AS是導致缺血性腦卒中發生的重要因素，頸動脈不穩定動脈粥樣硬化斑塊的形成是缺血性腦卒中發生的常見原因。陳潔霞等[22]研究顯示，MHR與頸動脈斑塊的不穩定性密切相關，而與單獨的單核細胞計數及HDL-C水平無明顯的相關性，并且研究發現不穩定斑塊組的MHR水平較穩定斑塊組明顯升高。而Wang等[23]橫斷面研究首次證明了MHR水平與患者缺血性腦卒中發生率之間存在線性關系，并且與傳統的疾病危險因素相比較，MHR顯示出更好的預測價值。炎癥過程是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)發展和預后的一個非常重要的階段。Bolayir等[15]研究顯示，相較于對照組，AIS組的單核細胞計數明顯增高，而HDL-C水平降低，所以AIS組MHR明顯高于對照組，并且高水平的MHR值是AIS患者30天死亡率的獨立預測因子。在大動脈粥樣硬化性(large artery atherosclerosis, LAA)缺血性腦卒中的研究中，Li等[24]發現MHR水平升高與LAA缺血性腦卒中患者3個月功能不良的風險增加獨立相關。雖然這些研究表明MHR與缺血性腦卒中的發生發展以及預后都密切相關，但MHR能否在實際工作中作為不穩定動脈粥樣硬化斑塊以及缺血性腦卒中發生的早期預測指標，以期達到早發現、早治療的目標，進而減少缺血性腦卒中的發生，或對缺血性腦卒中的預后改善，仍需進一步研究探討。

最近的一項研究表明MHR對顱外和顱內動脈粥樣硬化性狹窄的診斷具有預測價值，并且與狹窄的程度和分布相關[25]。這也提示我們，MHR在動脈粥樣硬化性疾病的發生發展中具有重要的研究及實用價值。

5 小結與展望

綜上所述，MHR作為一種新的炎癥性生物標志物，與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病密切相關。上述研究表明MHR容易獲得，并且與SVGD 、STEMI及缺血性腦卒中等疾病存在一定的相關性，但MHR在臨床實際工作中的應用價值仍需進一步研究探討。MHR是一種炎癥性指標，提示其在全身炎性反應中具有重要作用，但其與其他炎癥性指標，如白介素-6、白介素-1及腫瘤壞死因子等的關系尚未見研究報道，因此探究它們之間可能存在的聯系，可進一步為MHR在臨床應用提供有效證據。所以，深入探討MHR在動脈粥樣硬化性心腦血管疾病中的作用，以及其與其他炎癥性指標的關系，對臨床診治心腦血管疾病以及預后判斷具有重要意義。