兒童睡眠呼吸障礙疾病的源頭研究

李彥如 王慧君 韓德民

[首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科，耳鼻咽喉頭頸科學教育部重點實驗室(首都醫科大學)，北京 100730]

生命始于胚胎時期，為適應生理功能不斷發育完善的需要，人體組織結構始終處于動態平衡的構建之中。機體功能與結構的時序性變化，以青春前期最為突出。上氣道是呼吸系統的門戶，構成呼吸、吞咽及發音等重要生理功能的結構基礎。兒童上氣道骨骼及軟組織結構之間的平衡關系也存在同樣的平衡變化。因此，評估和干預兒童睡眠呼吸障礙應結合兒童不同發育時期進行，并綜合評價結構對呼吸、免疫防御功能發育完善的影響。

1 正常上氣道發育規律的基礎研究

上氣道發育形態受遺傳、軟硬組織發育及生物力學交互作用的影響。1927年，Scammon教授[1]首次繪制了人體重要系統的生長曲線特征。胚胎時期，肌肉、骨骼等組織處于快速發育階段，生長的幅度和速度自出生到2歲(嬰幼兒期)逐漸變緩，兒童時期趨于穩定，青春期再次加速，青春期后發育速度穩步下降；而淋巴組織的生長模式不同，表現為持續生長并于學齡后期開始萎縮(圖1)[2]。組織結構生長的時序性及其對功能的影響受到廣泛關注。

胚胎時期，顱神經嵴細胞從背側神經外胚層遷移到發育中的面部突起是顱面形成的關鍵[3-4]。致畸因素作用于該時期時易發生頜面畸形，這也是嬰幼兒睡眠呼吸障礙發生的原因之一[5]。胚胎第3～5個月，原始反射神經網絡建立，這是胚胎后期及出生后吸吮-吞咽功能實現的前提，口-唇-舌-食道關聯運動也刺激面部骨骼生長。

牙頜面骨骼的發育：上氣道位于顱底下方及頜面后方，上下頜的位置關系與氣道骨性框架的容積及形態密切相關，因此顱-頜面的發育變化是影響上氣道大小的關鍵因素。出生后，顱-頜面快速生長，隨著喉的下降，兒童逐漸能夠在鼻呼吸的同時，配合進行不同比例的口呼吸，以適應運動等通氣需求較高的生理狀態[6]。因顱底軟骨骨化，鼻上頜復合體向前下方生長，6歲后其生長動力源于腭中縫、鼻中隔軟骨的生長及磨牙萌出。下頜骨因髁突和下頜支后緣的生長及周圍軟組織的作用向前下方移動，下頜的生長曲線比上頜更接近于全身的生長曲線[2]。頜面部的總體發育在6～8歲時已與成人非常相似，青春期前完成頜面發育的90%～95%[2]。

圖1 以Scammon曲線為背景的頜骨生長曲線(重新繪制，圖引自《當代口腔正畸學》第五版)[2]Fig.1 Growth curves for the maxilla and mandible shown aganist the background of Scammon’s curves(redrawn, quoted from Contemporary Orthodontics, the 5th edition)

咽淋巴組織的生長與免疫防御的形成：咽淋巴組織在病原體清除、免疫調節和組織修復中不斷變化[7]。外源性抗原刺激生發中心淋巴濾泡及濾泡間淋巴組織增生，在出生后3～10年表現出最大的免疫活性。兒童腺樣體增長始于嬰兒期，6～10歲時達到高峰而后逐漸萎縮；腭扁桃體自嬰兒期至4～5歲持續增長，而后保持穩定直至11歲左右略減小[8-9]。隨著年齡增長，免疫系統逐步完善，淋巴細胞構成及實質纖維化的程度發生變化[10]。

健康兒童氣道長度隨身高增長成比例增加。頦棘-斜坡距離及下頜骨寬度與年齡呈線性關系；舌、軟腭、鼻咽氣道及腺樣體與頦棘-斜坡距離保持恒定比例；扁桃體大小、扁桃體間距離及咽旁脂肪墊寬度與下頜骨寬度成比例生長[11]。炎癥、口呼吸習慣、肥胖等因素作用于上氣道，均可打破氣道解剖結構的平衡，促使睡眠呼吸障礙的發生。

2 影響睡眠的上氣道結構功能的關聯性研究

上氣道塌陷、阻塞是睡眠呼吸障礙疾病的主要特征，源于上氣道骨骼結構與軟組織比例失衡及神經-肌肉調節功能異常。受氣道發育時序、后天獲得性免疫完善，或肥胖的影響，兒童睡眠呼吸障礙可出現遷延持續、階段性加重和自發緩解等不同病程階段[12]。以下將從氣道炎癥、免疫、頜面骨骼結構及肥胖等方面闡述兒童上氣道通氣的影響因素。

2.1 氣道炎癥、軟組織增生與免疫

出于維系生命基本功能的需要，呼吸道全時態暴露于病原微生物和復雜的物理、化學污染物或過敏原存在的刺激環境。氣道的氣液屏障、免疫屏障等在維持微環境穩態中發揮重要作用。病原微生物持續感染引起的免疫過激反應導致屏障功能異常，可引起區域淋巴組織代償性肥大、氣道重塑等結構改變，引發上氣道阻塞、炎性分泌物滲出等臨床癥狀。其中，兒童常見的腺樣體和扁桃體疾病、過敏性鼻炎、鼻竇炎及過敏性哮喘等氣道疾病具有高患病率、可合并發生的特點，并可追溯遺傳背景的影響。

研究[13]顯示，兒童腺樣體和/或腭扁桃體肥大(以下簡稱腺扁肥大)的患病率為34.4%。腺扁肥大所致氣道阻塞多見于青春期前，但由于淋巴組織消退的時間具有個體差異性，持續至成年期的腺扁肥大患者并不少見。氣道阻塞的機制是腺樣體體積與鼻咽氣道生長比例不協調，扁桃體肥大導致口咽平面狹窄。

持續肥大的扁桃體組織病理學表現為細胞衰老、慢性炎細胞浸潤和繼發性改變(如上皮鱗狀化生)[14-15]。目前認為其機制與病原體清除和免疫調節失衡引起的持續感染、組織損傷及病態修復有關[16]。扁桃體合并慢性復發性炎癥時，抗原運輸及提呈發生改變。淋巴細胞被持續的抗原刺激后無法對其他抗原做出反應。一旦免疫損傷發生，扁桃體就不能充分發揮局部免疫保護的作用[8]。

研究[17]顯示，腺樣體及扁桃體組織中貯存大量的病原微生物(細菌和病毒)。多種需氧菌(鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、葡萄球菌屬及莫拉菌屬)和厭氧菌(消化鏈球菌屬、普雷沃菌屬及梭桿菌屬)參與扁桃體肥大及慢性炎癥的形成。Faden等[18]的研究顯示，腺扁手術切除的70.9%的扁桃體組織及94.7%的腺樣體組織中檢測到病毒，其中腺病毒最常見，檢出率為71.1%。扁桃體肥大程度分級與EB病毒感染有關；腺樣體肥大則與腺病毒、EB病毒、冠狀病毒、副流感病毒及鼻病毒均相關。

持續的炎癥反應引起上呼吸道黏膜損傷，上皮細胞下神經末梢裸露，β受體興奮性下調，導致氣道高反應性，進一步加重氣道的免疫失衡[19]。Ivaska等[20]發現人博卡病毒-1持續感染的患者扁桃體淋巴組織中Th-17細胞和Treg細胞免疫反應明顯下降。 Jartti等[21]研究發現扁桃體組織病毒檢出率與年齡呈強負相關，其細胞因子的表達與現有的病毒感染、年齡及過敏性疾病密切相關。

過敏性鼻炎、哮喘與上氣道阻塞的臨床癥狀和病理生理機制存在一定共性，但因果關系尚未證實。過敏性疾病引起上氣道阻塞嚴重程度增加的機制考慮為：①鼻阻力增加，影響氣道穩定性；②鼻塞引起口呼吸，促使頜面氣道結構生長幅度及速度改變；③炎癥細胞及介質增多，改變氣道神經肌肉的調節能力[22-23]。一項涉及45 155名兒童的Meta分析[24]顯示，哮喘顯著增加兒童阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的患病風險[OR=1.9，95%CI:1.7～2.2]。相較于無哮喘或哮喘控制良好的兒童，哮喘控制不佳兒童的夜間覺醒、白天嗜睡及學習能力下降的比例增加，且具有相對較長的睡眠潛伏期、較高的淺睡眠比例及微覺醒指數[25-26]。哮喘一線治療藥物——吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids，ICS)與OSAHS的發生風險具有劑量依賴性，與未使用ICS的患者相比，低、中、高劑量組發生OSAHS的風險分別增加129%、267%和443%[27]，其可能機制為用藥后上呼吸道擴張肌收縮力下降和向心性肥胖導致咽腔周圍組織壓增加[28]。

反之，OSAHS繼發的夜間睡眠片段化、慢性間歇性缺氧導致氣道高反應性及炎性細胞因子水平增加也影響免疫調節功能[29]。Yang等[30]在OSAHS患者外周血細胞檢測中發現，3個核心生物鐘基因被破壞，包括BMAL1在內的8個生物鐘基因在凌晨表達下調。Scheer等[31]的研究證實，穩定的晝夜節律系統在調節患者肺功能及哮喘嚴重程度方面具有重要作用。慢性間歇性缺氧作用于呼吸道上皮細胞及肺巨噬細胞，缺氧誘導因子-2α(hypoxia inducible factor-2α，HIF-2α)可誘導club細胞增殖，促使上皮細胞產生基質金屬蛋白酶2(matrix metalloprotein-2，MMP-2)、MMP-9、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、血小板源性生長因子及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[32]。肺泡巨噬細胞通過HIF-1α和核因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)信號通路使IL-6分泌增加[33]。此外，間歇性缺氧通過頸動脈化學感受器介導增加氣道高反應性，加重疾病的嚴重程度[34-35]。

“同一氣道，同一疾病”常用來描述過敏性鼻炎與哮喘的聯系，氣道作為一個整體，氣道免疫調控異常可能是各類氣道疾病關聯的重要病理機制[24]。

2.2 頜面骨骼結構

不同種族的成人OSAHS解剖學研究[36]提示，在相同的體質量指數時，亞洲人更易于發生睡眠呼吸暫停，說明亞洲人的OSAHS與顱面結構異常的關聯更加密切。頜面發育受到遺傳控制和環境因素影響。其中兩個關鍵因素為鼻-上頜復合體和下頜骨[37]。除遺傳因素外，吸吮、咀嚼、吞咽及呼吸模式對面部肌肉張力的調節也影響著口腔及面部生長。

與成人不同的是，上氣道阻塞繼發的口呼吸會影響兒童的頜面結構發育，進一步加重上氣道結構異常，形成惡性循環。腺扁肥大兒童中口呼吸比例增加。口呼吸導致口周肌肉張力平衡破壞及頭部姿勢改變，經過神經肌肉調節后，牙齒和頜骨逐漸適應錯誤的平衡狀態，呈異常運動和生長方式[38-39]。研究[40-42]顯示，兒童口呼吸與頜面生長異常及錯合畸形發生率密切相關，表現為上、下頜骨向后下方旋轉，上切牙唇側傾斜[40]及上頜后牙弓明顯狹窄[41-42]。上述口呼吸導致的結構改變，同樣是成人患病的頜面危險因素。兒童口呼吸引起的氣道結構改變與成人氣道狹窄的關聯，仍需更多的證據證實。

2.3 肥胖

兒童及青春期肥胖的常見原因是能量攝取與消耗不均衡[43]。兒童早期的肥胖很大程度上影響著青春期及成年后肥胖的發生，研究[44]指出，兒童肥胖的預防應提前到2歲以內。肥胖兒童上氣道脂肪沉積，區域軟組織比例增加[45]，使青春期睡眠呼吸障礙持續的風險增加3.75倍；肥胖持續8年以上，導致中年患OSAHS的風險增加1.52倍[46]。兒童肥胖也是腺扁切除術后上氣道阻塞緩解不佳的重要危險因素[47]。此外，肥胖患者血清特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tu mor necrosis factor-α, TNF-α)濃度升高及IL-10濃度降低，導致機體對抗原的免疫耐受改變和失衡，促使過敏性疾病發生[23,48]。肥胖還可導致骨齡增加，刺激過度生長，從而使頜面氣道發育提前[49-50]。肥胖兒童上氣道阻塞的病因構成分析應更加細化。

總之，氣道炎癥、頜面結構、肥胖等因素及其交互作用是導致兒童上氣道阻塞的重要危險因素(圖2)。

在病因與病理生理機制的探討中，應充分考慮到氣道本身的發育規律，包括兒童期氣道阻塞是否會持續發展為青春期或成年期的疾病狀態等，需要規模性的隊列研究進一步明確。

圖2 影響上氣道通氣功能的因素及交互作用Fig.2 Factors and their interactions of ventilation function in the upper airway

3 不同年齡兒童臨床睡眠呼吸障礙特點及干預措施

制定兒童上氣道阻塞的干預策略應充分考慮疾病的自然緩解規律，病因間的交互作用，并要權衡干預給兒童帶來的風險與獲益。

3.1 嬰幼兒期

嬰幼兒上氣道阻塞具有獨特的病理生理機制和自然病程。常見病因為顱面異常、神經肌肉疾病和遺傳綜合征，如喉軟骨軟化病、腦癱、下頜骨發育不全、面中部發育不全綜合征、Pierre Robin綜合征等[51]。腺扁肥大是6個月以后嬰兒上氣道阻塞的重要誘因，與上氣道感染及其他全身性疾病有關。此外，胃食管反流引起聲門及聲門下區腫脹也可導致疾病加重[52]。

干預措施的選擇取決于病因及醫療條件，旨在保持氣道通暢及擴大咽腔，常需多學科協作。非手術治療包括體位治療、置入鼻咽通氣道或支架等，手術措施包括喉軟化的聲門上成形術、下頜骨牽引術、腺扁切除術、后鼻孔閉鎖成形術等。由于干預后有較大比例的嬰幼兒氣道阻塞持續，仍需持續隨訪與序貫治療[53-54]。

3.2 兒童期

在無干預狀態下，兒童睡眠呼吸障礙自然轉歸的隊列研究[41,55-59]顯示，OSAHS隨發育可出現緩解、持續或加重。在CHAT(Childhood Adenotonsillectomy Trial)隊列研究[41]中，42%的OSAHS患兒在無干預治療下隨訪7個月后緩解。睡眠問卷提示：癥狀改善者僅占15%[55]。肥胖、性別與氣道結構發育等因素對兒童睡眠呼吸障礙從兒童期向青春期的轉歸具有預測作用[56-57]。

腺扁切除術是兒童上氣道阻塞的一線治療方法。CHAT隊列中，與無干預治療的兒童相比，腺扁切除術后兒童的癥狀減輕，嗜睡程度、行為學指標和兒童生活質量明顯改善[58]。術后患兒上、下切牙唇側傾斜，牙弓周長和寬度，咬合不正及下頜生長模式等指標有正常化的趨勢，但不能完全逆轉[41,59]。

腺扁切除術后對體液免疫的影響一直是關注熱點，多數研究[60-63]顯示，嬰幼兒及兒童術后短期、長期體液免疫及細胞免疫功能處于正常范圍(表1)。基于大型數據庫研究[64]的分析顯示，與27 012名性別、年齡及居住地匹配的僅藥物治療的哮喘兒童相比，13 506例合并哮喘進行腺扁切除術的兒童哮喘急性發作次數、就診率及住院率在術后1年明顯降低，支氣管擴張劑、ICS、白三烯受體拮抗劑及口服糖皮質激素使用量顯著減少。然而也有研究[65-66]顯示，腺扁切除術后兒童對脊髓灰質炎病毒疫苗反應下降，新發哮喘患病率增加。干預時機的選擇對免疫系統及頜面發育的影響仍需繼續探究。

表1 腺樣體和/或扁桃體切除術后兒童免疫功能變化Tab.1 Changes in the immune function of children after adenotonsillectomy

非手術治療中，鼻用糖皮質激素及白三烯受體拮抗劑作為輕、中度OSAHS兒童的治療藥物，可改善癥狀評分、降低睡眠呼吸事件，但是否能減小腺扁體積仍有分歧[67]。持續氣道正壓通氣治療(positive airway pressure, PAP)是中-重度OSAHS兒童重要的替代治療及圍手術期補充治療的手段。應密切監測長期使用PAP治療患兒的氣道阻塞隨生長的改變情況以調整參數，并關注面罩壓力導致的中面部發育不良的情況。停止使用PAP治療的指征包括癥狀和/或睡眠呼吸參數隨年齡的增長、氣道手術的干預及減重而改善[68-69]。

口腔正畸治療包括上頜骨快速擴弓及下頜前導矯治。干預時間窗應充分考慮兒童頜面發育規律，上頜擴弓治療對于腭骨中縫閉合前的兒童具有較好效果[67]。口周肌肉功能訓練可應用于口呼吸習慣不良及腺扁術后口呼吸持續的兒童，以減少口周肌肉力量失衡對頜面發育的影響[70-71]。對合并肥胖的患病兒童同期進行減重治療，也是緩解睡眠呼吸障礙的重要方法。

3.3 青少年期

Schwab等[72]研究發現肥胖的OSAHS青少年群體的主要危險因素是咽淋巴組織增生，而不是氣道軟組織結構的增大，提示腺扁切除術可作為肥胖青少年OSAHS的一線治療方式之一。由于青少年OSAHS病理生理機制及臨床研究較少，其干預和治療方法多借鑒學齡后期及成人。青少年期處于生長發育的高峰時期，充分評估患病的潛在因素并予以遏制和逆轉，可能將從源頭阻斷發生成人OSAHS。

4 建立兒童智能健康管理模式

2021年第七次全國人口普查數據[73]顯示，我國0～14歲少年兒童人口約2.53億(占總人口的17.95%)。面對龐大的人口基數，加強對兒童成長發育過程中的健康管理和疾病防治是一項重要的任務。兒童上氣道阻塞可引發一系列成長期和成年期的遠期并發癥，如神經認知損傷、學習障礙、生長發育落后、頜面發育異常、內分泌代謝紊亂，甚至增加成年期心血管等事件的發病風險等[67,74]。

隊列研究是探究兒童青少年睡眠障礙疾病的病理機制及其對全生命周期健康影響的理想手段，其優勢包括：①所獲得的資料完整可靠，無回憶偏倚；②暴露因素與疾病的時間先后順序清晰，可進行因果論證；③有助于了解疾病的自然史，分析多種暴露因素及疾病間的交互作用和結局關系[12]。目前全球范圍內大型兒童睡眠呼吸障礙疾病的隊列研究多基于出生隊列，如Avon Longitudinal Study of Parents and Children(ALSPAC)、Millennium Cohort Study(MCS)、the Canadian Healthy Infant Longitudinal Development(CHILD)出生隊列，中國-安徽出生隊列(C-ABCS)及上海優生兒童隊列(SBS)等。此外，CHAT隊列納入腺扁切除術和等待觀察及支持治療的OSAHS兒童，評估不同干預措施對兒童生活質量、神經認知水平及生長發育的影響，對疾病的臨床干預具有重要指導價值。香港中文大學于2003-2004年建立的社區睡眠隊列[56]是國內經典的兒童睡眠呼吸障礙疾病研究隊列，揭示了兒童OSAHS疾病的自然病程，睡眠呼吸障礙疾病與肥胖、高血壓、抑郁等軀體及精神疾病的關系，對我國兒童睡眠研究具有重要推動作用。然而，絕大多數隊列研究中缺乏睡眠呼吸監測，僅基于睡眠癥狀問卷，限制了建立睡眠疾病表型、內在型分析及個性化防治模式。

兒童睡眠呼吸障礙病因復雜，臨床特點異質性大且牽涉多個學科的序貫治療。建立治療策略需要綜合考慮氣道發育及免疫系統發育的時序變異特點、個體表型差異、患病危險因素此消彼長之間的關系。同時也要考慮經口呼吸導致的頜面發育異常以及肥胖、過敏性疾病等可能延續至成年期的問題。兒童的睡眠呼吸監測較成人技術要求更高，也是此類長期隊列研究的瓶頸問題。通過未來低負荷穿戴式診斷設備的規模性應用、基于物聯網云平臺的數據聯通系統、大數據人工智能分析等[75]，建立全生命周期的預防-治療-隨訪為一體的健康管理預警系統，可以滿足提供更高等級臨床證據驗證數據的需求，也是實現兒童睡眠疾病健康管理，實現防治結合的技術關鍵，更是踐行健康中國發展戰略的重要一環。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明李彥如：論文設計、撰寫及修改；王慧君：論文撰寫及修改；韓德民：論文審核及修改。