基于18F-FDG代謝顯像的腹膜假黏液瘤PCI評分及腫瘤分級預(yù)測

張 麗 李 兵 童冠圣*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 ， 北京 100038；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科， 北京 100038)

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei，PMP)是腫瘤種植的一種特殊形式，以黏液性腹水和腫瘤細胞的腹膜植入為特征，表現(xiàn)為腹腔內(nèi)彌漫性、進展性、黏液性腹水，因此也被稱為“果凍腹”。通常起源于闌尾黏液性腫瘤，偶爾來自其他器官(包括卵巢、結(jié)腸、臍尿管和胰腺)的黏液性腫瘤可能出現(xiàn)典型的PMP特征。PMP的一個顯著特征是再分配現(xiàn)象[1]，即黏液及其所含的細胞遵循腹膜液的正常流動，當(dāng)黏液被吸收時，黏液性腫瘤細胞被“過濾”并濃縮，聚集于重力和腹膜液吸收的部位，即橫膈膜下表面、網(wǎng)膜、結(jié)腸旁溝以及盆腔，尤其是右側(cè)。而腸道累及相對少見，但是息肉狀的黏液性腫塊可以出現(xiàn)在小腸的腹膜表面。另外這些黏液性囊性病變也可以累及肝、脾表面，還可以通過橫膈擴散形成胸膜假黏液瘤。

PMP腫瘤細胞的組織病理學(xué)分級是患者預(yù)后的重要決定因素[2]。腹膜表面腫瘤協(xié)作組國際聯(lián)盟(Peritoneal Surface Oncology Group International,PSOGI)就PMP的分類和病理報告提供了專家共識[3]?；谔囟ǖ募毎M織學(xué)特征，包括侵襲性、細胞學(xué)分級、血管淋巴侵襲、神經(jīng)侵襲和印戒細胞等，PSOGI提倡三級分類系統(tǒng)，即低級別、高級別和高級別伴印戒細胞。PMP低級別組和高級別組分別被視為播散性腹膜黏液性腺瘤病(disseminated peritoneal adenomucinosis，DPAM)和腹膜黏液癌病(peritoneal mucinous carcinomatosis，PMCA)的同義詞[4]。

PMP的最佳治療方法是完全地、宏觀地腫瘤切除，細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)和腹腔內(nèi)熱灌注化學(xué)藥物治療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是PSOGI推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[5-6]。這種CRS+HIPEC治療結(jié)合了手術(shù)切除、局部化學(xué)藥物治療、高溫治療和大容量腹腔灌注沖洗的優(yōu)點，其中CRS去除腹膜和腹盆腔內(nèi)的腫瘤，HIPEC的協(xié)同效應(yīng)消除殘余腫瘤結(jié)節(jié)、微轉(zhuǎn)移和游離癌細胞。盡管CRS+HIPEC將手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療和熱療的優(yōu)勢整合到一個治療方案中，但這種方法也對患者構(gòu)成了重大風(fēng)險。因此，一個嚴格且完善的術(shù)前評估是非常必要的。

氟-18-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射型計算機斷層顯像/電子計算機斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)是目前最為成熟的腫瘤代謝顯像方法，經(jīng)PET/CT顯像可顯示腫瘤的部位、形態(tài)、大小、數(shù)量及腫瘤內(nèi)的放射性分布。同時還可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value,SUV)的測定對腫瘤細胞的生物學(xué)特性進行評估。假設(shè)，將反映腹膜種植病灶大小和程度的腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index,PCI)與18F-FDG PET/CT 最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)值相整合的PET-PCI作為一個新的評分系統(tǒng)，可反映腹盆腔內(nèi)腫瘤總代謝性負荷，并對PMP病變范圍進行量化評估。本研究的目的是比較PET-PCI、SUVmax與SUVmax/肝臟平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(liver mean standardized uptake value，SUVmeanliver)預(yù)測PMP患者組織病理學(xué)分級的能力。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2017年1月至2022年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT檢查的闌尾來源的PMP患者31名，共計34例次檢查(其中2例低級別PMP患者及1例高級別PMP患者因治療后復(fù)發(fā)再次檢查)。男性13例，女性18例(男女比例為0.72)，年齡26～77歲，中位年齡54.5歲。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①糖尿病血糖未控制的患者；②顯像前半年內(nèi)有相關(guān)治療或手術(shù)史的患者。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關(guān)的識別物識別的信息，免除倫理審查。

1.2 血液學(xué)檢查

除了常規(guī)血液學(xué)檢查外，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)的聯(lián)合檢測是首選方法。CEA、CA125和CA19-9分別用于判斷腫瘤侵襲程度、腹水和腹膜的腫瘤負擔(dān)以及腹水和腫瘤細胞的增殖活性。

1.3 18F-PET/CT檢查

患者在掃描前禁食6 h，血糖濃度低于11.0 mmol/L。靜脈注射18F-FDG(3.7～5.55 MBq/kg)60 min后獲得PET/CT圖像。使用美國通用醫(yī)療Discovery PET/CT 710，由PET探測器和64排CT掃描儀組成。使用自動曝光控制系統(tǒng)在140 kVp下采集低劑量CT數(shù)據(jù)，螺距為0.984∶1，層厚為3.75 mm。PET數(shù)據(jù)以三維模式采集圖像，每個床位2 min。使用飛行時間(time of flight，TOF)+有序子集最大期望值法(ordered subsets expectation maximization，OSEM)(2次迭代，32個子集)重構(gòu)PET數(shù)據(jù)。

所有PET/CT檢查均由兩名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師進行評估。當(dāng)PMP病變難以與腸道的生理攝取區(qū)分時，參考PET/CT之前進行的對比增強CT檢查。如果判斷存在分歧，則通過討論達成最終共識。參考外科手術(shù)中PCI區(qū)域劃分方法(如圖1[7])，包括9個腹盆腔區(qū)域和4個小腸附加區(qū)域。在PMP病變上繪制感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)，獲得13個特定區(qū)域中的SUVmax值，每個區(qū)域的評分定義如下：0分，無病變或無放射性攝取病變；1分，病灶SUVmax值小于或等于縱隔血池SUVmax；2分，病灶SUVmax值大于縱隔血池SUVmax但低于或等于肝臟SUVmax；3分，病灶SUVmax值顯著高于肝臟SUVmax。13個區(qū)域的總分為39分。SUVmeanliver是以體積為1.8 cm3的球形勾畫而得。

1.4 病理學(xué)診斷

病理診斷由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院病理科使用手術(shù)切除標(biāo)本、穿刺標(biāo)本或外院病理切片會診獲得。PMP病變分級為：低級別、高級別和高級別伴印戒細胞。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

本組病例中4例患者為初治患者，27例為手術(shù)后復(fù)發(fā)患者，31例患者均有明確的病理診斷。患者臨床特征詳見表1。

圖1 腹膜癌指數(shù)[7]Fig.1 Peritoneal cancer index(PCI)[7]

表1 患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of the patients

2.2 PMP患者18F-FDG PET/CT顯像特點

PMP患者腹、盆腔內(nèi)存在大量的黏液組織，18F-FDG PET/CT顯像時這些區(qū)域通常是沒有放射性攝取的，PET-PCI評分為0。與低級別PMP患者比較，高級別PMP患者腫瘤實質(zhì)病灶的放射性攝取相對較高。詳見圖2。

圖2 高級別PMP患者及低級別PMP患者18F-FDG PET/CT顯像圖Fig.2 18F-FDG PET/CT images of the high-and low -grade pseudomyxoma peritonei

AandBwere coronal18F-FDG PET/CT images of high-and low-grade pseudomyxoma peritonei respectively. For calculating PET-PCI, the degree of18F-FDG uptake in 13 regions was visually scored using a 0-3 point grading system: 0 indicated no lesion or lesion without uptake (arrow 0), 1 indicated slight uptake less than or equivalent to mediastinal blood pool (arrow 1), 2 indicated moderate uptake above mediastinal but below or equal to liver (arrow 2), 3 indicated intense uptake moderately to markedly higher than liver (arrow 3).PMP:pseudomyxoma peritonei;18F-FDG:18F-fluorodeoxyglucose;PET/CT;positron emission tomography/computed tomography;PCI:peritoneal cancer index.

2.3 病理學(xué)相關(guān)性分析

病理診斷顯示14例患者為低級別PMP，12例患者為高級別PMP，5例患者為高級別伴印戒細胞PMP。高級別PMP患者的PET-PCI、SUVmax及SUVmax/SUVmeanliver均高于低級別PMP患者，但只有高級別PMP患者的PET-PCI與低級別組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.047)。高級別伴印戒細胞PMP患者的 PET-PCI、SUVmax及SUVmax/SUVmeanliver均高于高級別PMP患者，但兩兩間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2、3。

表2 低級別和高級別PMP患者PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver之間比較Tab.2 Comparison of PET-PCI,SUVmax and SUVmax/SUVmeanliver between low-and high-grade pseudomyxoma peritonei

表3 高級別和高級別伴印戒細胞PMP患者PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver之間比較Tab.3 Comparison of PET-PCI,SUVmax and SUVmax/SUVmeanliver between high-grade and the high grade with signet ring cells pseudomyxoma peritonei

3 討論

與其他腫瘤引起的腹膜轉(zhuǎn)移相比，通過CRS+HIPEC的腫瘤根治手術(shù)，PMP的預(yù)后相對良好[8]。因此，CRS+HIPEC已被推薦為闌尾黏液癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6-7, 9-10]。Sugarbaker 標(biāo)準(zhǔn)PCI是用于確定腹膜腫瘤負荷的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)中分期系統(tǒng)[7]， PCI越高，表示病變范圍越廣。如果病變已廣泛擴散至腹盆間隙，尤其是腸系膜廣泛受累并波及多段小腸時，則難以完成完全切除。因此，PCI是影響患者預(yù)后的一個重要因素，高PCI (≥ 20) 與預(yù)后不良相關(guān)，被視為能否實現(xiàn)PMP完全細胞減瘤術(shù)的評判標(biāo)準(zhǔn)[11]。在之前的研究中，為了在術(shù)前評估PMP病變的范圍，F(xiàn)licek等[12]對PMP及腹膜癌病(peritoneal carcinomatosis,PC)患者采用CT-PCI與術(shù)中-PCI相比，CT-PCI評分的靈敏度為76%，特異度為69%，陽性預(yù)測值為85%，陰性預(yù)測值為56%。因此，采用PCI評分系統(tǒng)與影像學(xué)檢查相結(jié)合的方法，對PMP病變進行術(shù)前評估是可行的。但是CT-PCI無論是否采用增強檢查，與術(shù)中-PCI相比，在測量腫瘤大小方面肯定是不具有優(yōu)勢的。而18F-FDG PET/CT腫瘤代謝顯像，可以利用SUV值的測量來規(guī)避這一劣勢。

Yan等[13]分析了155例PMP患者的病理標(biāo)本，確立了10個潛在的預(yù)后因素。但只有組織學(xué)分級是總生存期(overall survival,OS)的獨立預(yù)后因素。高級別和高級別伴印戒細胞組患者的病死率風(fēng)險分別為低級別組的7.056倍(P<0.001，95%CI:2.701～18.435)和27.224倍(P<0.0001，95%CI：6.207～119.408)。由此可見，對于闌尾來源的PMP來說，預(yù)測患者的組織病理學(xué)分級是非常重要的。因此本研究的目的是將反映腫瘤代謝活性的18F-FDG PET/CT SUVmax值與反映腫瘤負荷的PCI評分相結(jié)合，探討PET-PCI是否比SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver能更好地預(yù)測PMP的腫瘤分級。

高級別PMP組PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver均高于低級別PMP，因此PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver的高低與PMP的組織病理學(xué)分級一致。但只有高級別PMP患者的PET-PCI與低級別組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，PET-PCI比SUVmax、SUVmax/SUVmeanliver能更好地反映PMP的組織病理學(xué)分級。這可能是因為PET-PCI可以反映腹盆腔全部腫瘤代謝活性，而SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver僅能代表有限區(qū)域內(nèi)代謝活躍程度最高的病灶有關(guān)。Hotta等[14]的研究表明，高級別PMP組PET-PCI和SUVmax均高于低級別PMP組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因，可能與研究納入的病例數(shù)量較少(低級別PMP患者19例，高級別PMP患者10例，高級別伴印戒細胞PMP患者6例，總共35例)， 且在分析時將高級別伴印戒細胞組納入高級別組一同與低級別組進行比較有關(guān)。

高級別伴印戒細胞PMP組PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver也均高于高級別PMP組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Sirintrapun等[15]的研究將高級別黏液腺癌進一步細分為3組：①無印戒細胞的高級別PMP；②僅在黏液池內(nèi)有印戒細胞的高級別PMP；③印戒細胞侵襲組織的高級別PMP。與無印戒細胞高級別PMP相比，印戒細胞漂浮在細胞外黏液池中對預(yù)后沒有影響。印戒細胞侵襲組織高級別PMP生存率顯著降低。而本院的組織病理學(xué)檢查報告中并沒有對印戒細胞的特征做出更詳盡的描述，因此本課題組沒有進一步分組討論。

需要指出的是，本研究納入的病例數(shù)量較少，缺乏與術(shù)中PCI的比較，未來還需要用更大宗的病例數(shù)量來驗證PET-PCI預(yù)測PMP組織病理學(xué)分級的能力。

本研究結(jié)果表明，與SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver相比，PET-PCI能更好地預(yù)測PMP的組織病理學(xué)分級，其值的高低與PMP的組織病理學(xué)分級有關(guān)。除此之外，PET/CT全身檢查可以實現(xiàn)一次檢查全身綜合評估，發(fā)現(xiàn)腹、盆腔以外的轉(zhuǎn)移灶，為CRS+HIPEC手術(shù)患者選擇提供更多參考信息。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明張麗：研究命題的提出、設(shè)計；數(shù)據(jù)的獲取與分析；論文撰寫；李兵：研究命題的提出、設(shè)計；數(shù)據(jù)的獲取與分析；資助；童冠圣：總體把關(guān)、審定論文。