川崎病冠脈損傷與血清1,25(OH)2D3水平關系

陳艷麗

西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(西安 710077)

川崎病(Kawasaki disease，KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種病因尚未明確的血管炎綜合征，主要侵犯全身的中小動脈，尤其冠狀動脈最易受損害,5歲以下幼兒發(fā)病率高，隨著對KD認識的增加及檢測水平的提高，其發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢，如今已是幼兒后天性心臟病的主要成因[1]。KD患兒冠狀動脈受到侵犯后，有些發(fā)展形成冠脈瘤及心肌梗死，嚴重者導致猝死,KD 患兒有否發(fā)生冠狀動脈損傷(coronary artery lesion，CAL)是決定疾病預后的根本。疾病早期靜脈丙種球蛋白的輸注在一定程度上降低了發(fā)生CAL的風險，但發(fā)現(xiàn)某些患兒在疾病早期給予了足量的靜脈丙種球蛋白，仍然發(fā)生了CAL。

近年來發(fā)現(xiàn)維生素D有免疫調(diào)節(jié)的作用[2- 3]，缺乏會增加兒童患心血管疾病的風險，包括患KD的風險增加[4]，研究發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3有調(diào)節(jié)KD患兒的免疫反應[5]。

維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，包括維生素D2和維生素D3，兩者在人體內(nèi)都沒有生物活性，要經(jīng)過兩次羥化才能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈叨然钚缘?,25(OH)2D3發(fā)揮生物活性作用。維生素D被攝入體內(nèi)后，隨血液循環(huán)到達肝臟，在肝臟進行第一次羥化，轉(zhuǎn)化為有一定活性的25(OH)D3，是循環(huán)中維生素D的主要形式，隨循環(huán)再到達腎臟進行第二次羥化，成為具備高度活性的1,25(OH)2D3，充分發(fā)揮其生物活性作用。已有報道CAL患兒血清25(OH)D3水平低于NCAL患兒[6]，但尚未見有關血清1,25(OH)2D3水平與KD 患兒冠脈損害關系的報道。

在體內(nèi)25(OH)D3活性很低，主要是1,25(OH)2D3發(fā)揮生物活性，本研究擬通過測定KD患兒血清1,25(OH)2D3水平，目的在于探究1,25(OH)2D3水平與KD患兒發(fā)生CAL的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

200例KD患兒均為2015年3月—2019年12月在本院兒科住院病例，其中，男121例，女79例，年齡6月～4歲，病程在5～10天，均為初治病例，即未使用靜脈丙種球蛋白、腎上腺皮質(zhì)激素及阿司匹林治療，并排除其它發(fā)熱性疾病。依照有無CAL分成無CAL(NCAL組，172例)和CAL組(28 例)，NCAL組中，男94例，女78例，年齡8月～4歲，CAL組中，男15例，女13例，年齡6月～4歲。此外選取在本院兒保科體檢的健康兒童35例作為正常對照組，年齡6月～4歲，其中男19例，女16例，已排除心、肺及腎等方面疾病。各組間年齡、性別無統(tǒng)計學差異。

1.2 診斷標準

KD 診斷標準參考美國心臟協(xié)會2004版[7]。CAL 診斷參照諸福棠實用兒科學第 7 版診斷標準[8]。

1.3 研究方法

KD 患兒住院后(患病后5～10天),在輸注靜脈內(nèi)丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和口服阿司匹林前、以及之后的恢復期依次抽取空腹靜脈血2 mL，離心后取血清置于-80 ℃冰箱中保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清1,25(OH)2D3水平，試劑盒由西安姚北生物科技有限公司提供。同樣方法采集、測定健康兒童血清1,25(OH)2D3水平。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 IVIG輸注前2組間實驗室數(shù)據(jù)比較

將白細胞計數(shù)(white cell count，WBC)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(interleukin- 6，IL- 6)及N-端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)納入研究，CAL組與NCAL組相比較，WBC、ESR 及CRP均無統(tǒng)計學差異，IL- 6及NT-proBNP有統(tǒng)計學差異(P=0.001)，見表1。

表1 輸注前CAL組與NCAL組實驗室數(shù)據(jù)比較

2.2 IVIG輸注前后各組間1,25(OH)2D3水平比較

IVIG輸注前，CAL及NCAL組血清1,25(OH)2D3水平均較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CAL組血清1,25(OH)2D3水平較NCAL組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 IVIG輸注前后各組間1,25(OH)2D3水平比較

輸注IVIG后，NCAL組血清1,25(OH)2D3水平與對照組比較，結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；CAL組血清1,25(OH)2D3水平仍較NCAL組和對照組低，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

IVIG輸注后，CAL組與NCAL組血清1,25(OH)2D3水平均較輸注前升高。

3 討 論

近幾年來有關KD的研究增多，但目前為止，其發(fā)病機制仍不清楚，多數(shù)學者認為它是由某種致病原作用于具有遺傳易感性的個體引起的自身免疫反應，推測為感染原的特殊成分，如超抗原，不經(jīng)過單核巨噬細胞系統(tǒng)，直接作用于細胞，激活T細胞。在T細胞的誘導下，B淋巴細胞也過渡活化，產(chǎn)生大量免疫球蛋白。活化的T細胞產(chǎn)生大量細胞因子、誘發(fā)全身的中小血管炎和冠狀動脈受損[9]。

世界范圍內(nèi)維生素D的缺乏都非常普遍，在我國人群中更是如此。現(xiàn)在認為維生素D是一種類固醇激素，有著廣泛的生理作用，不但可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維生素D缺乏還可導致人體各種免疫功能紊亂、增加心血管系統(tǒng)疾病及代謝性疾病的風險[3,10-11]，甚至與腫瘤的發(fā)生密切相關[12]。兒童生長速度快，骨骼增長迅速，機體機能不成熟，維生素D缺乏對其危害更大。

近年來有關維生素D的研究發(fā)現(xiàn)，它可以抑制T/B 細胞的過度增殖，抑制許多由T細胞調(diào)節(jié)異常所致的免疫紊亂疾病[2]。研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3通過與冠狀動脈內(nèi)皮細胞上的維生素D受體結(jié)合來發(fā)揮免疫抑制作用，從而抑制細胞黏附分子-1的表達，減少白介素- 8的釋放，達到調(diào)節(jié)冠狀動脈炎癥的效果，提示維生素D 有輔助治療KD 的作用[13]。還有實驗發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3可以抑制KD患兒T細胞的增殖[5]，而且有研究發(fā)現(xiàn)KD患兒血清25(OH)D3低下，特別在冠脈損傷患兒顯著，提示維生素D缺乏是引起KD患兒冠脈損傷的潛在危險因素[14]。

1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式，最終是1,25(OH)2D3與冠狀動脈內(nèi)皮細胞受體結(jié)合發(fā)生免疫調(diào)節(jié)作用。

本實驗發(fā)現(xiàn)，在IVIG輸注治療前，血清1,25(OH)2D3水平,CAL及NCAL均較健康兒童低下,CAL最低，輸注治療后，NCAL患兒與健康兒童比較無差異，CAL患兒仍較健康兒童及NCAL患兒低下，提示KD患兒血清1,25(OH)2D3水平低下，而且血清1,25(OH)2D3水平越低，出現(xiàn)CAL的幾率越大，提示低水平1,25(OH)2D3可能是發(fā)生CAL的危險因素。

IVIG輸注后血清1,25(OH)2D3水平，CAL組與NCAL組均較前治療前升高，可能是IVIG通過某種機制促進了1,25(OH)2D3的合成與釋放，具體機理不明。

IVIG輸注后血清1,25(OH)2D3水平，NCAL組與對照組相比無統(tǒng)計學差異，CAL組仍較NCAL組和對照組低。研究表明，風濕病患兒存在慢性炎癥，而風濕病患兒維生素D普遍缺乏，提示維生素D缺乏可能與慢性炎癥有關[15]。KD患兒很長一段時間血管炎癥持續(xù)存[16]，IVIG輸注后CAL組1,25(OH)2D3水平仍低下的原因可能與其冠脈損害，血管炎癥程度有關。

研究表明，補充維生素D有預防KD的作用[17]，但目前這方面研究過少，包括補充多少、需要多久、補充哪種活性的維生素D才能有效預防KD的發(fā)生、降低CAL尚未可知，還需要更多的臨床研究來提供證據(jù)支持。

本研究也將將WBC、ESR、CRP、IL- 6及NT-proBNP納入研究，CAL與NCAL相比較，IL- 6及NT-proBNP 顯著升高，WBC、ESR 及CRP均無統(tǒng)計學差異，提示CAL組血管炎癥程度較重，與既往報道一致[18-19]。