在代謝組學層面上揭示痰濕對類風濕性關節炎的影響

劉原原，張杰

（1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032；2.中國醫科大學第一附屬醫院，遼寧 沈陽 110001）

0 引言

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA) 是一種累及多個關節的自身免疫性疾病，主要表現為持續性的對稱性的滑膜炎癥和關節軟骨及骨質的損傷[1]。我國患病率約為0.3%至0.4%，主要患病年齡為40至60歲，女性患病率約為男性的三倍[2]。患者會出現關節的僵硬和變形，致殘率極高甚至累及心、腎等重要臟器，若未及時進行診斷治療，患者將喪失勞動力，甚至死亡，給家庭和社會造成巨大的負擔。

中醫認為RA屬于中醫的“痹病”“痹證”。最早見于《黃帝內經》，在《素問·痹論》[3]和《靈樞·周痹》[4]里就有關于痹證的詳細論述。

《素問·痹論篇》載“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”[5]。當外濕侵襲人體時，不僅痹阻肢體氣血筋骨經絡，導致“不通則痛”，而且外邪最易困脾。脾虛導致痰濕內阻，二者互為因果，互相促進。脾虛則水液得不到布散，阻滯于經絡，聚而為痰，產生痰濕，反過來使血行不暢。內生痰濕則成為了RA新的致病因素[6]。腫痛、晨僵、雷諾多因津停不布、瘀血阻絡或者痰濕瘀血互結所致[7]。葉天士認為“經以風寒濕三氣合而為痹，然經年累月，外邪留著，氣血皆傷，其他為敗痰凝瘀，混處經絡”。《辨證錄》載：“風寒濕之邪，每籍痰為奧援，故治痹者必治痰”[8]。再次說明了內生痰濕在RA的發展變化的過程中起著重要的作用。

隨著RA患者體內的痰濕積聚，一是患者體內脂肪逐漸增多，其脂肪分泌的脂肪因子也逐步增強了RA免疫炎性反應，并且痰濕積聚日久化熱，導致關節的疼痛，腫脹甚至于畸形[6]；二是隨著痰濕積聚，患者逐漸變為痰濕體質[9]隨之升高的脂肪因子會進一步導致患者體內的脂肪增多。

朱丹溪提出“肥白人多痰濕”的特點。諸多臨床研究顯示了肥胖人群中分布頻率最高的中醫病理因素為痰、濕和熱[10]。“痰濕內蘊”是導致肥胖發生的基本病機。由此可知痰濕是肥胖及RA的共同病機。并且近年來多項研究揭示肥胖和RA的患者體內都存在著代謝的異常。本文旨在從代謝組學的角度揭示痰濕對RA的影響。

代謝組學是在基因組學、蛋白質組學發展之后興起的一門學科，是以研究細胞、組織或生物體受刺激后代謝組變化的科學[11]。通過定量分析生物體內內源性小分子代謝物在疾病、環境、藥物等影響下質與量的改變，進而研究機體代謝通路的動態變化，可以用于一些疾病的早期診斷，預示著某些疾病的轉歸[12]，這與中醫體質學的研究不謀而合。因此，代謝組學在中醫藥相關的問題研究中具有重要的科學意義。

根據周[13]的研究，在代謝網絡中的這些代謝產物大多與糖酵解代謝、氨基酸代謝和脂質代謝有關。所以本文從這三個方面展開論述。

1 氨基酸代謝異常

脯氨酸的代謝與RA密切相關[14]。游離脯氨酸的一個重要來源是細胞外基質的降解。在RA的炎癥應激條件下，脯氨酸的降解是由基質金屬蛋白酶介導的[15]。脯氨酸是合成人體蛋白質的重要氨基酸之一，與能量代謝和抗氧化作用有關[16]。在類風濕關節炎中脯氨酸代謝異常會影響檸檬酸循環，降低炎癥狀態下的細胞代謝，導致軟骨和骨骼損傷[15]。肥胖也會造成體內血清脯氨酸的增多[17]，進而可能加重RA。

谷氨酸在RA中也呈現升高的狀態[18]。據研究[19]，血清中谷氨酸濃度與RA患者關節破壞進行相關性分析，發現谷氨酸濃度與B超下關節的分級呈負相關，提示谷氨酸可作為RA早期骨侵蝕的標志。另外除了血清，關節液內的谷氨酸也被發現急劇增加。關節滑液內急劇增加的谷氨酸與關節腫脹程度有關，可刺激滑膜成纖維細胞增殖，并且引起巨噬細胞釋放多種細胞因子[20]。非必需氨基酸中谷氨酸是蛋白質合成的重要底物，飲食誘導的肥胖大鼠體內谷氨酸含量顯著升高，推測與脂肪組織中谷氨酸產出量增加有關。

牛磺酸在類風濕性關節炎等炎癥性疾病中與次氯酸結合，次氯酸是一種由中性粒細胞髓過氧化物酶,隨后產生毒性較低的牛磺酸氯胺，這是一種更穩定、毒性更低的抗炎介質[21]。RA患者可能炎癥反應越強，消耗的牛磺酸越多[22]。有研究顯示肥胖患者體者體內血清牛磺酸含量有所下降[23]。另外有研究顯示[22]，半胱氨酸和谷氨酰胺增多并且加強了血沉及病程之間的相關性，而肥胖的狀態下體內這些氨基酸也出現了相同的情況[1]。

2 脂代謝異常

血液中游離脂肪酸水平會隨著體質量的升高而緩慢上升，這被認為是與肥胖相關的代謝性疾病的一個重要特征。同樣RA的患者也會出現脂代謝的紊亂。脂質代謝在類風濕性關節炎患者中起著重要作用，具有代表性的膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白相對升高，高密度脂蛋白都相對降低[24]。

膽固醇是一種與RA炎癥相關的化合物。據研究表明[25]，隨著疾病的發展，膽固醇水平會有所增加，會導致巨噬細胞和其他免疫細胞中膽固醇的積累，從而促進炎癥反應，包括Toll樣受體(TLR)信號的增強[26]、炎癥體的激活以及骨髓和脾臟中單核細胞和中性粒細胞的產生。高密度脂蛋白將蓄積于末梢組織中的游離膽固醇與血液中的脂蛋白運送到肝臟組織，以維持細胞內膽固醇含量的相對恒定，高密度脂蛋白含量的減少，會使體內膽固醇增多，促進機體的炎癥反應[18]。相反地低密度脂蛋白的主要功能是運載膽固醇進入全身各組織細胞，當高密度脂蛋白升高時，膽固醇便會更多地積存于血管壁上，對血管內膜造成炎癥樣刺激，從而加速了RA的發生和發展。溶血磷脂酰膽堿已被證實可促進炎癥[27]，其含量在RA早期患者體內處于更高的水平，且隨著RA的發生與發展，含量也會逐漸上升，肥胖也會升高其在體內的含量。并且過量脂肪的存在也可能加重關節炎中滑膜和關節軟骨的病理性改變，脂肪酸濃度的增加也可能對通過軟骨細胞合成前列腺素的代謝有害，減少ⅱ型膠原的合成并減少軟骨降解中的分解代謝因子[28]。

3 糖酵解異常

糖酵解代謝主要體現在三種重要的代謝產物:葡萄糖、乳酸和檸檬酸[29]。

在Zheng[30]等發現AIA大鼠體內的丙酮酸、乳酸含量相對升高，而檸檬酸的含量相對減少。葡萄糖的供能方式主要分為有氧分解和無氧分解兩種形式[31]。檸檬酸循環是所有有氧代謝過程的中心代謝途徑[32]。眾所周知在氧供應不足時，葡萄糖無氧分解為乳酸提供能量。在類風濕關節炎患者滑膜液中，發現葡萄糖、檸檬酸的濃度相對減少，而乳酸濃度明顯升高[30]，提示RA代謝物質乳酸可能對RA的診斷具有意義，并且在RA中存在葡萄糖無氧代謝增多的情況。較高的乳酸相對濃度可能與慢性炎癥環境中的氧水平有關[33]。乳酸濃度增加可能導致酸中毒，酸性微環境可能破壞RA患者滑膜組織的異常細胞分化[34]。缺氧誘導因子α(hypoxia inducible factor α，HIF-α) 可參與機體的炎癥反應，HIF-α是T細胞分化和T細胞功能表達分化的重要調節因子，在缺氧環境下，HIF-α會促進Th17的分化，乳酸也能促進HIF-α的表達，進而促進Th17的產生[18]。

RA患者關節內的檸檬酸含量呈下降趨勢[30]。檸檬酸是診斷自身免疫性疾病的最強代謝產物，與疾病活動高度相關[35]。檸檬酸是三羧酸循環的重要中間代謝產物，檸檬酸含量的相對減少了表明了體內葡萄糖有氧分解受到抑制。

在肥胖造成的機體內代謝紊亂中也存在著能量代謝的異常，具體表現在葡萄糖無氧分解相對增加，有氧分解相對減少。Shearer等[37]發現在肥胖小鼠的血液、尿液、肝臟組織中的乳酸濃度相較正常對照組顯著升高。另有研究也表明痰濕型與氣虛型肥胖人群尿液中的檸檬酸含量與正常對照組均較低[37]。這些均表明肥胖可以使體內無氧糖酵解水平有所上調。如前文所示，乳酸濃度升高及缺氧環境均可加重RA患者的關節損傷，由此可知肥胖可能加重RA疾病的進程。

4 小結

痰濕壅盛的患者往往表現在體重的增加和體脂率的上升。肥胖是痰濕證的特征性臨床表現[6]。已有文獻[38]表明，肥胖是以炎癥標志物升高為特征的一種低度炎癥狀態，脂肪細胞可以表達促炎癥細胞因子。從中就可以看出痰濕證會使機體處于一個低度炎癥的狀態中，對于那些同時RA的患者，便會加重病情。本文是從代謝物方面尋找痰濕對RA的影響，通過代謝組學找到痰濕與類風濕關節炎之間的關系，闡明了患者體內的痰濕因素會加劇RA。相反的RA之中含量上升或下降的代謝物也會促進患者體內痰濕的積聚，使患者體脂率上升，形成類風濕惡病質，為RA的治療提供新的思路。