p53與食管癌研究進展

韓丹陽，李 靜，胡紅霞，常永超，王新帥

食管癌是全球排名前十的惡性腫瘤，也是最常見的消化系統惡性腫瘤之一[1]。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構(international agency for research on cancer,IARC)發布的最新癌癥數據顯示，2020年全球食管癌新發病例高達60萬，死亡人數約54萬，位居癌癥死亡人數第六位[3]，其5 a生存率僅為30%左右[2]。盡管近年來食管癌的早期診斷和治療已取得了很大的進展，但由于食管癌早期癥狀不典型，大多數患者就診時已為中晚期，導致患者預后不佳[3-4]。目前在40%～50%的食管癌中已經發現了p53的突變，p53基因在細胞周期、凋亡和表觀遺傳改變的過程中發揮著重要作用[5]。越來越多的研究表明，血清抗p53抗體可用作早期惡性腫瘤或預后不良的標志物[6-8]。因此，詳細了解p53與食管癌發生發展的關系對于提高患者的生存率至關重要。

1 p53基因的結構和功能概述

人p53基因位于17p13.1染色體上，跨越20303堿基，含有11個外顯子[9-10]，編碼393個氨基酸，通常被稱作“基因組的守護者”。在大約一半的癌癥患者中都存在p53突變[11]，大多數p53突變發生在DNA的中央結合域[12]，是癌癥中最常見的突變或沉默基因之一。正常情況下，p53信號通路控制著某些代謝物的產生和利用，包括糖類、脂質和氨基酸等[13]，以高度結合DNA的方式來控制腫瘤抑制過程[14]。然而在遭受各種壓力(DNA損傷、癌基因激活或其他)后，p53被激活并進行翻譯后修飾，如磷酸化和乙酰化，在細胞中穩定蓄積[15]，調控DNA修復，抑制細胞分裂或存活[16]，是細胞發生故障時的一種安全保護機制。p53在細胞內外都可發揮抗癌作用，在細胞內，p53通過感知外源性壓力來協調復雜的效應通路以阻止細胞惡化。而在細胞外，p53蛋白的激活導致生長抑制因子輸出增加，將p53的腫瘤抑制作用傳播到細胞外[17]。越來越多的證據表明，p53控制著高度復雜的代謝網絡，參與營養物質的代謝并對細胞氧氣供應做出相應的應答反應[18]，對維持細胞穩態有著重要的作用。

2 p53基因與食管癌的診斷

食管癌患者可以產生p53抗體，且食道組織過表達p53蛋白，可用于惡性腫瘤的早期臨床診斷[17]。高娜等[18]發現p53在不典型增生以及癌組織中表達率依次增高，而正常組織中未見其表達。余倩等[19]用Meta分析探討p53 Arg72Pro基因多態性與食管癌發病風險的相關性，結果表明，在等位基因模型、隱性模型、顯性模型和共顯性模型中均提示Pro72基因型可增加食管癌的易患性。在亞組分析中，p53表達量增高會增加人食管癌的發病風險。張文書等[20]對比了食管癌患者中低級別和高級別鱗狀上皮內瘤變的免疫組化結果，p53在低級別上皮內瘤變中表現為散在細胞核陽性，而在高級別上皮內瘤變中，病變細胞核呈彌漫陽性。結果表明高級別鱗狀上皮內瘤變組的p53表達量顯著增高，結果具有統計學意義。并且食管癌的癌旁組織中也可檢測到p53的表達，這將有助于癌前病變及早期癌的發現[21]。因此，p53基因的表達對食管癌的早期診斷具有重大意義。

3 p53基因與食管癌的發生、發展

p53基因編碼p53蛋白，該蛋白作為轉錄因子在調控細胞周期、抑制DNA合成和DNA損傷修復中起著關鍵的作用[22-23]。正常情況下，p53水平較低，而應激狀態下，如DNA損傷、癌基因激活和缺氧時，細胞中p53水平增加，活化后的p53會導致細胞周期停滯和細胞凋亡以應對DNA損傷[11,24]。在食管鱗狀細胞癌中經常發現p53是突變的狀態，這些突變可導致p53的表達量增加[25]，使受損DNA的增殖失控，從而促進腫瘤的形成。近年來研究發現，野生型p53能抑制腫瘤的遷移[26]，而突變的p53卻參與了腫瘤的上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)進程[27]。并且p53蛋白陽性表達與腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移有顯著相關性，提示p53基因突變可促進食管癌的擴散和轉移[28]。同時，有研究數據表明增殖電位相關蛋白(proliferation potential-related protein，PP-RP)通過介導p53的表達促進食管癌細胞的增殖和遷移，并抑制細胞凋亡[29]。p53突變促進食管癌細胞增殖、遷移和周期阻滯，并抑制其凋亡。

4 p53基因與食管癌的治療

食管癌是最難治愈的惡性腫瘤之一。當前，食管癌具有不同的治療方法，例如化學療法、放射療法、手術或其組合。然而這些治療還不夠，并且常常伴隨著副作用。如果可以在早期階段進行治療，則食管癌的預后是良好的[30]。研究顯示，在食管癌患者放療前后監測血清p53-抗體的變化對于評估患者的治療和預后具有重要意義[31]。基于食管癌的遺傳背景，目前已經開發了多種針對食管癌的基因治療策略。Shimada H等[32]為不可切除的晚期食管癌開發了p53基因治療的臨床方案。在人食管癌細胞系中感染Ad5CMV-p53并觀察其反應，這些患者未發生與Ad5CMV-p53相關的嚴重不良事件，該試驗已經安全進行，并且發現癌組織生長明顯受到抑制，說明，Ad5CMV-p53可能是局部晚期食管癌的潛在有效治療劑。另一方面，突變型p53的藥理學再激活已經成為一種有希望的治療策略，使用恢復其野生型p53活性的小分子，例如APR-246/PRIMA-1Met來改善癌癥治療，該分子在p53錯義突變的情況下起作用，并調節幾種與p53相關途徑[33]。

5 p53基因與食管癌的預后

由于治療方法的不斷改進，食管癌患者預后有所改善，但其5 a生存率仍然很差[34]。重要的預后指標包括浸潤程度、淋巴結和遠處轉移[35]。然而，種族、年齡，診斷階段、社會經濟地位、分級和分期不同，患者生存率也相應不同[36]。p53基因改變與食管癌預后的關系一直存在爭議。多變量分析結果顯示，年齡、臨床分期和p53表達是影響食管癌患者生存的獨立變量[37-39]。另外，p53突變與頭頸鱗狀細胞癌患者的不良預后相關，而頭頸鱗狀細胞癌是一種具有與食管鱗狀細胞癌相當的生物學特性的腫瘤[40]。Ribeiro U通過序列分析表明，食管鱗狀細胞癌或腺癌中p53突變預示著患者較差的生存率[41]。與Sankalecha TH的生存分析結果一致[42]，p53蛋白突變的患者總生存率(overall survival,OS)較差。而且與野生型p53患者相比，食管腺癌p53突變的患者5 a生存率顯著降低[43]。Isidori F等對38例食管癌患者的p53蛋白進行了免疫組化分析，觀察到p53蛋白過表達和突變之間存在顯著的相關性(P=0.004)[44]。Sankalecha TH通過免疫反應評分(immune response score,IRS)分析p53在不同分期患者中的表達量，發現隨著食管癌和TNM分期的升高，p53表達水平顯著增加(P≤0.001)。總之，p53高表達的患者生存率顯著低于低表達的患者[7]。

6 總結與展望

本文綜述了關于p53基因在食管癌的發生、發展及預后中的重要作用，強調了p53靶向藥物對食管癌的治療潛力。作為代謝網絡的核心，p53在正常和異常條件下參與細胞轉錄及相關代謝過程，通過眾多信號通路調節細胞的周期、凋亡、自噬等進程。p53的穩定性在抗癌過程中發揮著重要作用，而在腫瘤治療的過程中，p53的狀態經常被忽視。因此，精準調節p53的穩定性對食管癌的研究和治療非常重要，深入挖掘靶向p53的調控機制及相關功能，開發針對p53的靶向藥物具有廣闊的臨床應用前景。