食管癌術后胸內吻合口瘺的診治進展

鐘東晨，陳樹斌，陳少斌

食管癌(esophageal cancer)是我國常見的惡性腫瘤之一。據統計，我國2015年食管癌發病24.6萬，發病率17.87/10萬，居惡性腫瘤發病的第6位；死亡18.8萬例，死亡率13.68/10萬，居惡性腫瘤死亡的第4位[1]。對于可手術切除的食管惡性腫瘤，目前最主要的治療方式仍是外科手術切除，必要時輔以手術前后的輔助治療。吻合口瘺是食管癌手術最常見的術后并發癥之一。據統計，食管癌術后出現胸內吻合口瘺的發生率為3%～25%[2]，并且食管癌術后出現吻合口瘺可明顯增加圍手術期死亡率。Kasis等[3]統計了7 555名食管癌根治術后患者的30 d死亡率數據，無吻合口瘺患者的死亡率為3.1%，而吻合口瘺患者的死亡率為7.2%。

1 食管吻合口瘺的分型

Lerut等[4]在2002年提出，按患者臨床表現情況分為以下類型：Lerut Ⅰ型：僅在影像中發現，無任何臨床癥狀，無需任何干預；Lerut Ⅱ型：有輕度臨床癥狀，如局限性的頸部切口感染、發熱、白細胞升高、CRP升高等，影像上可發現，處理的重點在于術區的充分引流、延遲經口進食以及抗生素的應用；Lerut Ⅲ型：臨床癥狀嚴重，敗血癥，內鏡下可見吻合口嚴重損壞，此類型需額外行CT引導下引流；Lerut Ⅳ型：內鏡下可見食管吻合口壞死，需再次行手術治療。

為進一步明確吻合口瘺分型，ECCG(esophagectomy complications consensus group)提出了一種分級系統，將食管吻合口瘺定義為：全層胃腸道缺損，包括食道、吻合口、吻合線或導管，不論其臨床表現或鑒別方法[5]。Ⅰ型：無需治療、藥物治療或飲食調理的局部缺損；Ⅱ型：需要積極處理，但不需要手術治療的局部缺損，例如介入放射引流、支架或床旁開胸及切口填塞；Ⅲ型：需要手術治療的局部缺損。

2 食管吻合口瘺的診斷

2.1 臨床表現

胸內吻合口瘺常見的臨床癥狀可有心律不齊、發熱、胸悶、氣喘及敗血癥等，并有術后不明原因的白細胞增多[6-7]，胸腔引流管可見唾液、食物殘渣或膿液等，進一步出現胸腔積液、液氣胸、縱隔感染甚至膿胸，口服亞甲藍可在瘺口處滲出或通過引流管引流[8]。

2.2 影像表現

吻合口瘺在胸片上表現不明顯，由于心、肺及脊柱等投影的重疊，僅能從胸腔積液、液氣胸等間接推斷，無法得到吻合口瘺的直接證據。

上消化道造影用于篩查術后吻合口瘺，準確率可達到93.2%[9]。疑似吻合口瘺的患者可口服未稀釋的碘海醇，立位胸片可觀察到造影劑從吻合口泄漏，可診斷為食管吻合口瘺。

胸部CT平掃可見縱隔或胸腔中的積氣、積液，瘺口較大者可直接觀察到食管或胃壁在影像上的不連續，從而間接測量瘺口大小及評估瘺口情況。陳光耀等[10]建議，若發現對比劑外滲或吻合口周圍出現小氣泡及包裹性積液，可初步診斷隱匿性吻合口瘺。Shoji等[11]發現，氣泡征用于吻合口瘺的篩查，診斷敏感性可達86.4%。相較于CT平掃，華俊等[12]統計得出，胸部CT對比檢查對食管癌術后吻合口瘺的敏感性、特異性更高。吻合口瘺患者在吞服76%泛影葡胺后行薄層CT掃描，可見對比劑從吻合口漏出進入胸腔、縱膈。當進入支氣管后，可見支氣管及分支顯影，同時伴有明顯嗆咳，可考慮食管支氣管瘺。

Goense等[13]利用多變量Logistic回歸分析，將縱隔積液、縱隔積氣、食管壁不連續及瘺管作為4個評分項，建立吻合口瘺預測評分(ALP評分)，當評分≥2分時，可認為存在吻合口瘺的高風險，其預測模型的敏感性為79.6%，特異性為83.8%。

2.3 上消化道內窺鏡檢查

上消化道內鏡檢查操作簡單，安全性高，可直接探查吻合口瘺位置及大小，排查胃黏膜是否缺血，嚴重時甚至可見管狀胃的全層壞死，相關研究表明早期超薄內鏡篩查吻合口瘺具有良好的安全性，且優于CT檢查[14]。然而Nederlof等[15]認為，對于有需要進行內鏡下治療的術后吻合口瘺患者，內鏡診斷的敏感性僅為56%；若無明顯的癥狀及體征指明有吻合口瘺，常規內鏡檢查不能使患者受益，所以不建議將內鏡檢查作為食管癌術后篩查吻合口瘺的常規檢查。

3 食管吻合口瘺的危險因素

食管癌術后吻合口瘺相關的高危因素目前尚無統一的意見，根據已有數據在致力于尋找吻合口瘺患者的共同點，希望以此提高圍手術期的管理，減少吻合口瘺的發生。

3.1 手術方式及吻合方式

隨著腔鏡技術及吻合器的發展，目前臨床上更傾向于采用微創食管癌根治術，目前常見的術式有McKeown和Ivor Lewis兩種，國外相關研究統計McKeown術式吻合口瘺的發生率約為28.1%，而Ivor Lewis術式吻合口瘺的發生率約為13.8%(P<0.001)[16]。

然而器械吻合是否較傳統手工吻合更有優勢，目前仍存在爭議，Grigor等[17]統計顯示，網膜成形術可顯著降低吻合口瘺發生率，而吻合器吻合相比手工吻合并無明顯優勢。

3.2 呼吸系統疾病

多個研究分析表明，合并COPD、吸煙、術后肺部感染及喉返神經損傷等影響患者呼吸功能的因素均有可能影響術后吻合口瘺的發生[18-19]。長期吸煙導致支氣管黏膜的改變，降低了清除呼吸道分泌物的能力，術后容易積聚痰液，阻塞細支氣管，加大術后肺部感染風險，同時，吸煙、COPD及喉返神經損傷導致術后咳嗽力度減弱，一旦肺部感染發生，細支氣管上皮分泌增加致堵塞，影響肺部氧氣交換，機體出現低氧血癥或影響氧氣供應，包括吻合口及管狀胃的氧氣供給，導致愈合不良，吻合口瘺的發生率增加。

3.3 血清白蛋白

血清白蛋白水平在預測術后吻合口瘺中發揮重要作用。血清白蛋白被認為與蛋白質合成相關，血清白蛋白水平下降，導致術后吻合口及周圍組織愈合延遲，吻合口瘺發生率提高。Zhuge等[20]統計指出，術后第一天血清白蛋白水平<35 g·L-1的患者，較血清白蛋白水平>35 g·L-1的患者發生吻合口瘺的頻率更高。

3.4 術前新輔助放化療

隨著化療藥物及放射治療的發展，手術前新輔助放化療在臨床上被廣泛應用，目的在于縮小病灶、降低分期、提高R0切除率及延長患者的5 a生存率等，但對于吻合口愈合的影響，至今未有統一的結果。術前放化療在縮小病灶的同時，同樣作用于周圍組織，致水腫或纖維化，加劇術中、術后滲出，影響吻合口愈合。一項Meta分析顯示，新輔助治療后行手術吻合口瘺發生率無顯著改變[21]。這與華胸懷等[22]報告的結果相似。目前，術前新輔助放化療是否影響食管癌術后吻合口瘺的發生，仍存在爭議。

4 食管吻合口瘺的治療

食管吻合口瘺的治療取決于患者臨床癥狀、吻合口瘺的位置、瘺的大小、局部感染情況等。多數輕度瘺患者經保守治療后癥狀明顯好轉，瘺口可重新閉合，達到完全治愈狀態；較嚴重者需內鏡下積極治療；少數患者吻合口瘺較大、組織壞死，或感染嚴重，需再次手術治療。

4.1 保守治療

對于僅在上消化道造影中發現的隱匿性吻合口瘺，或經確診的瘺口小、臨床癥狀輕的吻合口瘺患者，無需特殊治療。

保守治療中，有效引流是治療吻合口瘺的關鍵之一。胸部吻合口瘺發生的癥狀相對較嚴重，充分引流仍是關鍵治療措施之一，通過胸腔引流管等保持負壓吸引，充分沖洗，及時調整引流管位置，可清除壞死組織，減少膿腔發生。

早期腸內營養支持也是保守治療吻合口瘺的關鍵之一。食管癌本身的慢性消耗，手術創傷及術前、術后長期的禁食狀態，對于患者營養消耗極大，吻合口瘺、全身感染等發生，對患者進一步消耗，可導致患者營養不良加重。術后早期營養支持不僅可提供能量支持，還可調節水電解質平衡、調節機體免疫、減輕炎癥反應等。對于腸內營養及腸外營養的選擇，劉曉青等[23]統計腸內營養能顯著降低術后并發癥的發生率，改善營養狀態。

積極抗感染對吻合口瘺的愈合也非常重要。吻合口周圍感染積膿，是吻合口瘺的遷延不愈的原因之一。使用廣譜抗生素，定期復查白細胞、C反應蛋白等炎性指標，根據痰、引流液細菌培養和藥敏試驗等結果，針對性調整抗生素的使用，一方面抑制感染進展，消滅病原菌，另一方面可減輕全身炎癥反應，減少機體能量消耗。

4.2 內鏡下治療

4.2.1 覆膜支架

近年來，國內外相關研究報道了關于內鏡下引導置入全覆膜金屬支架術用于封堵食管癌術后吻合口瘺，能有效防止唾液、胃液及營養液等通過瘺口，防止瘺口進一步擴大[24-25]。

經消化道造影或內鏡下確診的吻合口瘺，經過禁食、腸外營養支持、抗感染等治療，保持局部引流通暢至少7 d后，在內鏡引導下行全覆膜食管支架植入術，同時置入空腸營養管以營養支持；術后7 d內復查消化道造影確認瘺口無滲漏，可逐漸嘗試經口進食；28 d后再次復查確認吻合口瘺消失，可在內鏡下取出支架；若為晚期患者，預后較差，且取出支架困難，可考慮永久留置支架。

據統計，全覆膜金屬支架置入術后食管吻合口瘺愈合的中位時間為28 d，成功率為70%[26]。食管支架置入術后，可常規予止痛、止嘔對癥治療，若支架移位或脫落可于原支架上方再次置入支架固定，若吻合口瘺遷延不愈，可評估是否再行手術治療。

4.2.2 Over-the-scope-clip

Over-the-scope-clip(OTSC) 是一種新型耙狀金屬夾，依靠其強大且持久的組織抓力，可在消化道內鏡引導下夾取吻合口壁全層，使吻合口瘺形成穩定縫合，且難以拆除及更換，不易脫落。經內鏡或影像確診的食管癌術后吻合口瘺，瘺口小于15 mm，且周圍組織無明顯感染或已清除感染灶，建議診斷后7 d內行內鏡下放置OTSC吻合夾。據報道，因食管管腔狹窄或吻合夾脫落等原因，OTSC吻合夾在吻合口瘺的應用中成功率僅為56.7%[27]。

王艷麗等[28]提出，對于吻合口瘺發生超過30 d，發展為慢性吻合口瘺的，瘺口機化嚴重，即便術中能閉合吻合口瘺，但僅為機械閉合，而非組織愈合，術后吻合夾容易移位或脫落，建議使用細胞刷、氬氣刀等清除瘺口纖維化組織，再放置吻合夾，以達到組織愈合目的，提高成功率。盡管如此，Haito-Chavez等[29]仍將OTSC吻合夾作為食管癌術后吻合口瘺首選的治療及搶救措施。

4.2.3 內鏡下真空輔助閉合治療

內鏡下真空輔助閉合治療(endoscopic vacuum-assisted closure therapy，EVAC)適用于合并有縱隔膿腔感染的吻合口瘺，可持續引流膿液，控制膿毒血癥進展，同時促進血液灌注及傷口肉芽生長，通過負壓拉緊瘺口，促進膿腔及瘺口愈合，亦可作為二次手術的橋接治療，改善全身狀況及瘺口感染情況，提供二次手術條件[30]。Bludau等[31]報道EVAC治療食管瘺的成功率可達到77.9%。

EVAC可在全身麻醉下，使用內鏡對吻合口瘺及膿腔進行評估，將聚氨酯海綿固定到引流管末端，引流管近端連接外界負壓源，經鼻置入引流管，在內鏡引導下使用內鏡鉗抓取海綿貼合瘺口或放入膿腔中，持續給予<125 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的負壓，確認無鄰近組織損傷后退回內鏡。術后根據膿腔具體情況，需定期更換海綿。當患者全身狀況好轉，經內鏡或影像確認膿腔消失，瘺口縮小<2 cm時或海綿無法繼續放置時，可認為EVAC治療成功[32]。隨后加強營養支持等保守治療，瘺口可在14 d內完全閉合，或經內鏡放置覆膜支架、OTSC吻合夾等進一步封堵瘺口，必要時行二次手術治療。

既往報道建議，EVAC術中仔細辨認海綿放置位置周圍的組織關系，術后需行CT掃描觀察海綿位置及引流情況并作適當調整，避免海綿直接接觸心臟、氣管、大血管等組織造成損傷，引起爆發性出血而死亡[33]。

4.2.4 生物蛋白膠聯合明膠海綿

對于吻合口瘺保守治療30 d以上,生命體征基本正常，相關檢查提示無明顯殘腔，瘺口較小者，可在內鏡引導下用生物蛋白膠聯合明膠海綿對瘺口進行封堵[34]。賈濤等[35]統計得出，對比傳統保守治療，生物蛋白膠封堵治療的治愈周期明顯縮短。

對于胸內吻合口瘺，可在消化道內鏡下找到吻合口瘺位置，插入引流管用生理鹽水進行沖洗，擦凈瘺口及膿腔內膿性滲出物，夾取紗布摩擦瘺口黏膜使其稍紅腫滲血，于瘺口深處放置明膠海綿，并注入生物蛋白膠至瘺口完全填充。由于瘺口的慢性炎癥及滲出，生物蛋白膠不能做到完全黏附，可進行多次封堵達到完全治愈。纖維蛋白膠在14 d左右降解吸收，術后定期復查消化道造影及消化道內鏡，未見造影劑溢出或內鏡下見口瘺愈合，可認為吻合口瘺治愈。

4.2.5 內鏡下縫合

對于治療吻合口瘺，內鏡下縫合效果和長期預后缺乏大型研究，基本為個案報道及動物試驗。由于專用內鏡設備的限制，目前僅有Overstitch (Apollo Endosurgery,Austin,TX)內窺鏡縫合設備是通過美國FDA審核用于內鏡下治療消化道瘺、穿孔等的設備[36]。

Overstitch適用于經過保守治療，充分引流，吻合口周圍感染灶清除，全身癥狀減輕，<10 mm的瘺口。在雙通道治療性內窺鏡引導下，使用組織鉗對瘺口周圍組織全層抓取，用持針器中預先裝填的針穿透全層組織，再經錨與持針器對針的交換，進行連續或間斷縫合，無需退出內鏡重新裝填縫合針。對于慢性吻合口瘺，需預先在瘺口處使用細胞刷對瘺口摩擦等去纖維化處理[37]。Sharaiha等[38]進行的回顧性研究顯示，內鏡下縫合的臨床成功率為78.8%。

為避免出血、氣胸、穿孔等并發癥發生，Yu等[39]建議術前使用質子泵抑制劑及抗凝藥，術中出血應及時止血，確保縫合針收回后再退出內鏡，避免過度拉扯導致黏膜損傷等。

4.3 手術治療

ECCG Ⅲ型可表現為瘺口太大甚至近全吻合口破裂，吻合口部分或廣泛壞死等，無法內鏡下修補，需再次行手術治療。相關報告統計，吻合口壞死的發生率為1%～13.3%，而死亡率高達90%[40-41]。

Hummel等[42]提出，再次手術的適應證需從4個方面評估：①患者癥狀及病情進展：出現彌漫性腹膜炎癥狀，敗血癥，嚴重的感染性休克及臨床惡化情況，吻合口部分壞死或腸管廣泛壞死。②初步治療失敗：若接受保守治療或內鏡下治療失敗，瘺口仍存在或繼續擴大，感染、滲出及臨床癥狀進展。③早期吻合口瘺：<72 h出現的稱為早期吻合口瘺，通常由于手術技術因素引起或吻合口壞死，導致感染性休克和臨床惡化。④吻合口破裂的程度和引流程度：吻合口瘺大小超過2 cm，超過吻合口的1/3，或近全吻合口的破裂，手術方面，若患者全身情況良好，胃壁無壞死，可單純行吻合口瘺修補術；若吻合口部分壞死，剩余管狀胃足夠長，可予吻合口壞死部分切除，再行吻合口重建術；若壞死范圍廣泛，局部感染嚴重或全身癥狀明顯，可于頸部或腹部行造口術，取決于吻合口瘺發生部位；若敗血癥導致全身狀況惡化，或爆發性感染性休克等危急病情，應先行對癥支持治療，穩定后再行二次手術治療。

5 食管吻合口瘺的預防

食管癌術后吻合口瘺的發生與手術方式、吻合方式、血清白蛋白、呼吸系統疾病等相關。因此，對于腫瘤較大、病變部位較高的患者，手術方案的選擇需科室集體討論，選擇最適合的切除方式，必要時先予術前新輔助放化療縮小病灶，減小手術創傷，同時給予抗炎、消腫的對癥治療，減少鄰近組織的滲出及出血；術前應完善檢查，評估手術風險，調整血壓、血糖，鍛煉呼吸功能；圍術期加強營養，補充白蛋白，糾正低蛋白血癥；術中仔細分辨，避免過度損傷殘余食管及管狀胃，避免牽拉受損；吻合口加強縫合，減少張力；術后鼓勵主動咳嗽、咳痰，協助拍背，給予化痰藥物霧化吸入，預防性使用抗生素，防止術后肺部感染等，以此預防術后吻合口瘺的發生。

6 展望

隨著藥物與醫療技術的發展，我國食管癌患者術后吻合口瘺的發生率較前明顯下降，死亡率亦有下降，治愈率有了明顯提升。若明確吻合口瘺發生，立即予禁食處理，做好術區及管胃的充分引流，加強營養支持和抗感染治療，必要時予內鏡下治療，放置全覆膜支架、OTSC吻合夾、密封膠、EVAC治療等，甚至二次手術治療等，促進患者瘺口愈合。即便如此，吻合口瘺一旦發生，日益增加的治療費用，住院時間的延長，以及逐漸下降的生活質量，隨之升高的死亡風險，對患者而言無疑是另一個重大打擊。因此，臨床醫生需根據自身經驗，結合相關研究，進一步加強圍手術期管理，根據患者具體情況制定更有效的方案，尋找低風險且高效的治療方法，提高吻合口瘺的治愈率，減少費用，降低死亡率。從醫院或醫學角度，應鼓勵探索研究新的手術方式或吻合方式，從根本上減少吻合口瘺的發生，提高食管癌患者術后生活質量，達到完全治愈目標。