絲裂原活化蛋白激酶信號通路在尋常型銀屑病發病機制中的研究進展

楊艷妮, 趙子葳, 李新華

(1.山西醫科大學第九臨床醫學院 皮膚科, 山西 太原, 030009;2.山西醫科大學 公共衛生學院, 山西 太原, 030001)

銀屑病是常見的慢性皮膚病[1], 不僅會導致患者生活能力降低，而且患者大多存在精神障礙、抑郁等心理問題[2]。銀屑病病因復雜，主要包括遺傳、環境和行為因素等，其發病機制主要為免疫細胞功能紊亂、角質形成細胞(KC)增殖分化失調等。相應的組織病理學特征為表皮增生、真皮炎癥細胞浸潤、新生血管生成和角質層中性粒細胞聚集(Munro′s微膿腫)[3]。目前關于銀屑病的發病機制仍需要持續探索。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族是將細胞外信號傳遞至細胞核內的一組絲氨酸-蘇氨酸激酶，主要參與細胞增殖、凋亡、分化和免疫應答[4]。這一途徑被不同細胞外信號激活，如細胞因子、神經遞質、細胞應激、miRNA等[5], 接下來通過依次磷酸化將上游信號傳遞至下游應答分子調節各種細胞活動。MAPK信號通路由細胞外信號調節激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)、ERK5等4條亞通路組成。MAPK信號通路相關蛋白(ERK、JNK、P38)在銀屑病中高表達，且分布部位有所改變。磷酸化的ERK在銀屑病皮損基底層和棘層細胞內高表達，且主要表達于胞核中; 而銀屑病非皮損區和正常人皮膚只表達于基底層細胞的胞漿內[6]。銀屑病皮損KC核中JNK的表達增加[7]。FUNDING A T等[8]研究發現, P38在銀屑病皮損棘層及顆粒層的胞核內表達，在患者非皮損及正常人的表皮中僅在顆粒層胞漿中表達。MAPK信號通路在銀屑病組織病理形成過程中有著舉足輕重的作用，目前ERK5作用尚不明了，以下對ERK、JNK、P38等3條MAPK的分支通路在銀屑病中的作用進行論述。

1 角質形成細胞的增殖、分化與凋亡

1.1 ERK信號通路

ERK信號通路與銀屑病KC異常生物學行為有密切關系。首先，在尋常型銀屑病的發展過程中，多種因素可以激活ERK通路。有研究[9-10]表明皮損中低表達的miRNA與靶基因結合可以激活ERK通路，如miR-876-5p與血管生成素-1(Ang-1)靶向結合、miR-215-5p靶向調控DYRK1A。銀屑病中高表達的LncRNA RP6-65G23.1和抗癌素M均可以激活ERK通路[11-12], 從而促進KC增殖且抑制凋亡。此外, ERK通路激活后，還可以促進KC分化。研究[13-14]發現銀屑病中過表達Lin28a可下調miR-let-7的表達水平, miR-let-7b通過靶向IL-6介導的ERK信號通路使分化標記物K10蛋白表達增加，從而使KC分化受損。

其他研究[15-17]發現，銀屑病中ERK通道激活后，皮損中ETS癌基因家族成員1(ELK-1)、FOS樣蛋白抗原1、c-jun、AP-1、細胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表達升高，促進KC的增殖。磷酸化ERK激活核內E26轉化特異性轉錄因子(ETS)，其結構域包含ELK1、ELK3和ELK4蛋白。一方面ETS蛋白作為一組進化相關的DNA結合轉錄因子，通過與特定的啟動子和增強子結合促進基因表達[18]。另一方面ETS磷酸化可誘導編碼轉錄因子的JUN和FOS家族，兩者不僅形成不同的AP-1二聚體識別基因上游的應答元件促進KC增殖; 同時JUN和FOS家族又可促進cyclin D1表達，驅動KC從G1期向S期過渡[19]。此外, ERK通路激活后，凋亡標志物Bax、Livin表達降低，抗凋亡標志物Bcl2表達升高，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白比例失衡，抑制KC的程序化凋亡[20]。

1.2 JNK信號通路

銀屑病中JNK通路被激活，進而誘導KC異常增殖與分化。WANG Y等[21]研究表明在銀屑病KC中miR-320b下調，靶向sox9、AKT3, 正向調控SAPK/JNK信號通路，從而促進KC增殖。研究[22]表明銀屑病中IL-22通過激活JNK信號通路降低縫隙連接細胞間通訊和Cx43的表達，促進KC增殖。RIZALDY D等[23]發現銀屑病患者Th2細胞因子(IL-4、IL-13和IL-31)和Th17細胞因子(IL-17A和IL-22)可通過激活JNK信號通路刺激KC中纖毛生成和IFT88活性增加，損害KC分化。

1.3 其他

銀屑病中的某些細胞外因子可同時激活多條通路而影響KC。JIANG M等[24]研究發現血管內皮生長因子(VEGF)在銀屑病患者中顯著升高，激活ERK和P38通路，上調K6、K16和K17, 從而促進KC增殖和遷移。ERK通路激活后，降低K1和K10使KC不完全分化。IL-22可以使JNK、ERK和P38的磷酸化水平增加，從而誘導KC增殖[25]。

2 免疫炎癥反應

2.1 ERK與JNK信號通路

在銀屑病中, IL-17和IL-23的分泌是協調局部組織炎癥的關鍵介質[3]。CHEN H L等[26]研究發現銀屑病皮損中半乳糖凝集素-7(Galectin-7)降低。Galectin-7通過KC中的miR-146a/ERK通路減弱IL-17A和IL-17A誘導的IL-6和IL-8的產生。有研究[27]表明在銀屑病中，f富含半胱氨酸血管生成誘導因子61(CYR61/CCN1)表達增加，激活JNK/AP-1通路，誘導KC產生CCL20, CCL20作用于CCR6, IL-17表達增加。另外NOVOSZEL P等[17]發現樹突狀細胞(DC)中c-Jun/AP-1是DC誘導toll樣受體7(TLR7)免疫應答的核心驅動因子, TLR7可以激活c-Jun/AP-1, 從而正向調控CCL2和IL-23的表達，促進銀屑病皮膚炎癥。

2.2 P38信號通路

在銀屑病的發展過程中, P38 MAPK信號通路被炎癥介質激活同時可以誘導炎癥介質的表達。① 皮膚中P38 MAPK的激活參與了IL-17依賴的銀屑病發病機制。研究[28-29]表明IL-17A通過激活P38 MAPK促進IL-19、IL-20、IL-36γ的產生; IL-17A、IL-17F通過激活P38MAPK信號通路, IκBζ(NFKBIZ基因編碼)表達升高，而IκBζ是銀屑病相關基因CCL20、β-防御素(DEFB4)、IL-8、殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)的關鍵調控因子[30-31]。朗格漢斯細胞中P38激活后，通過增加IL-23和IL-6特異性地促進IL-17的產生[32]。② TNF-α也參與了P38 MAPK的激活。P38蛋白酶的激活介導TNF-α誘導的EGFR磷酸化, p-EGFR可以激活ERK通路，從而誘導TSLP的產生[33]。TNF-α誘導蛋白(TNFAIP)家族是由TNF-α誘導產生的一組蛋白質，主要參與免疫穩態的調節過程，銀屑病中TNFAIP3下調與P38活化相關[34]。③ P38通路的激活也與KC中其他因子有關。KC外泌體激活P38通路促使中性粒細胞產生IL-6、IL-8和TNF-α[35]。抗菌蛋白S100A7已被發現在銀屑病皮損中高表達，隨后激活P38 MAPK通路，誘導KC中成熟IL-1α表達[36]。CYR61/CCN1通過激活P38信號通路促進銀屑病KC中IL-1β、CCL20的產生[27, 37]。

3 血管增生

新生血管增多作為銀屑病的病理特征之一，主要與銀屑病血漿和皮損組織中增多的血管生成因子水平升高有關，如VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、Ang-1、Ang-2[38]。XUE Y D等[39]研究發現銀屑病皮膚組織中miR-205-5p的表達水平降低，在體內外的研究發現其靶向Ang-2、VEGF, 激活P38和ERK信號通路，促進表皮增生和血管生成。

4 Munro′s微膿腫形成

WU P等[40]研究表明銀屑病患者皮損中IL-8顯著升高, IL-8作為中性粒細胞的趨化劑，可以趨化中性粒細胞進入角質層，進而形成Munro′s微膿腫[41-42]。研究[40]發現銀屑病中有多種途徑可以促進IL-8的增加，如CYR61/CCN1通過JNK/NF-κb通路促進KC產生IL-8; 半乳糖凝集素-3(Galectin-3)在銀屑病皮損中表達降低，通過JNK通路高表達IL-8[41]; IL-17E刺激巨噬細胞后，激活P38通路，產生IL-8[42]。

綜上所述, MAPK信號通路與尋常型銀屑病有著千絲萬縷的聯系。首先miRNA、細胞因子、半乳糖凝集素等可以激活MAPK信號通路，而MAPK信號通路的激活可誘導銀屑病KC異常增殖分化、促進免疫應答、新生血管以及Munro′s微膿腫的形成。MAPK信號通路作為銀屑病發病機制的交叉點，在治療方面針對其靶點的抑制劑呼之欲出。目前大量試驗證明抑制MAPK通路可以顯著改善銀屑病的癥狀。ERK抑制劑JS1287能夠降低咪喹莫特誘導的小鼠表皮厚度，減輕其表皮充血水腫和炎癥細胞浸潤[43]。P38抑制劑BIRB796局部治療可能會防止銀屑病皮膚的進一步發展, P38抑制劑ATI-450現在處于銀屑病的臨床前研究階段[44]。在現階段基礎上仍需大量的臨床前期研究及臨床研究，以提高對MAPK通路抑制劑的認知，完善MAPK信號通道在銀屑病治療中的作用，為臨床治療提供新的思路。