術前HALP評分對老年非小細胞肺癌手術病人預后的預測價值

袁夢依 王培山 孟瑞霞 楊建軍 周成茂 焦鐘雨

肺癌是世界范圍內高發病率及高致死率的腫瘤之一，病理類型主要分為小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中以NSCLC為主，占比約為85%。由于肺癌診斷時多為中晚期，其5年生存率較低，約為10%～15%[1]。目前，外科手術切除治療仍是主要的治療方式。影響肺癌手術病人預后的因素包括年齡、基礎疾病史、TNM分期等，此外，營養免疫、炎癥等亦有一定影響。術前營養免疫狀態不僅可以影響病人對手術的耐受程度及術后短期機體恢復，對長期生存預后亦有一定影響[2]。臨床常見反映營養狀態的指標為血紅蛋白、白蛋白等。研究證明，炎癥反應與腫瘤的發生與發展密切相關，但病人術前營養免疫狀態與炎癥反應二者聯合對預后的綜合影響，相關研究尚不多見。本文主要研究術前血紅蛋白(H)、白蛋白(A)、淋巴細胞(L)、血小板(P)組合免疫炎癥評分(HALP評分)及術后3 d HALP評分與術前差值(ΔHALP)對老年NSCLC全麻手術病人生存情況的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集新鄉市中心醫院2015～2019年收治的年齡≥60歲的NSCLC手術病人270例。其中男166例，女104例。年齡60～94歲，平均(68±6)歲。截止到隨訪終止時間2021年7月30日，中位隨訪時間為32個月，共有72例(26.7%)病人死亡。納入標準：行手術治療且于術前或術中病理診斷確診為NSCLC；未行術前新輔助放化療；年齡≥60歲；一般資料及臨床資料完善并可隨訪。排除標準：合并肝腎功能障礙、骨髓造血系統異常或血液系統疾病；圍術期死亡；存在術前感染或長期慢性炎癥；長期糖皮質激素用藥史；長期慢性肝炎病毒感染。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：通過臨床病例系統及手術室手術麻醉系統提取病人相關資料，包括住院號、性別、年齡、體質量、吸煙史、術中出血量、術中尿量、手術時長、麻醉時長、麻醉藥物、腫瘤部位、腫瘤分期、腫瘤分化程度、術前及術后血液學檢測指標、術后住院時間等信息。根據HALP=H×A×L/P計算HALP評分及ΔHALP評分。

1.2.2 術后隨訪：隨訪從病人出院開始至隨訪終止日期(2021年7月30日)或病人死亡日期。主要隨訪方式包括門診及電話隨訪等，隨訪內容包括影像學檢查(CT、MRI等)、血液學檢查(血常規、腫瘤標志物等)及臨床癥狀等。

1.3 觀察指標 主要觀察指標為總生存期(overall survival，OS)、無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)等，次要觀察指標為術中出血量、術后住院時間、術后并發癥等。OS指病人從確診疾病日期起，至病人死亡或隨訪終止的時間。PFS指病人手術治療日期至腫瘤復發或轉移的時間。

2 結果

2.1 HALP評分的最佳截斷值 利用X-tile 3.6.1軟件，當檢驗結果P值達到最小值且P<0.05時確定HALP評分截斷值為39.0(P=0.013)。以該值為臨界點，將病人分為高HALP組和低HALP組，以同樣方法確定ΔHALP評分及血紅蛋白、白蛋白、淋巴細胞、血小板的最佳截斷值分別為9.0分(P=0.011)、116 g/L(P<0.001)、38.3 g/L(P=0.046)、1.8×109/L(P=0.0237)、139×109/L(P=0.044)。將體質量、手術時長、麻醉時長等資料以中位數為截斷值劃分為高低2組，進行組間生存資料比較分析。

2.2 影響病人OS和PFS的單因素分析 將所有收集的觀察指標納入單因素分析，繪制Kaplan-Meier生存曲線，計算中位OS和中位PFS。結果顯示，HALP評分、ΔHALP評分、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期、白蛋白水平、吸煙史、腫瘤部位、手術時長、麻醉時長、術中出血量均與病人術后OS和PFS顯著相關(均P<0.05)，此外，血紅蛋白、白蛋白水平也與PFS顯著相關(均P<0.05)。見表1。

表1 影響病人PFS和OS的單因素分析結果

2.3 影響OS和PFS多因素分析 將單因素分析中有統計學意義的指標納入多因素Cox回歸分析，結果顯示，HALP評分、腫瘤TNM分期及腫瘤分化程度、術前白蛋白水平為病人術后OS 的獨立影響因素。術前HALP評分、腫瘤TNM分期及腫瘤分化程度是PFS的獨立影響因素(均P<0.05)。見表2、3。

3 討論

研究證實，炎癥反應與肺癌的發生、發展息息相關，營養免疫狀態與肺癌病人的短期及長期生存亦關系密切[2-3]。炎癥免疫細胞是腫瘤微環境的重要組成成分，肺癌組織中浸潤的炎性細胞多為慢性炎癥細胞，包括淋巴細胞、巨噬細胞、血小板等。淋巴細胞主要在抗腫瘤免疫過程中發揮作用，可以通過再循環作用增強免疫細胞與抗原、抗原提呈細胞接觸，腫瘤浸潤性T淋巴細胞可誘導細胞毒性死亡。炎癥免疫細胞與肺癌細胞的相互作用，是通過激活固有免疫和適應性免疫，根據消除、平衡、逃逸3個腫瘤發展階段發揮作用[4]。臨床觀察性研究結果表明，免疫炎癥細胞在癌癥進展中發揮雙重作用，既可以通過消除癌細胞抑制腫瘤生長，也可以通過協助逃避免疫監測促進腫瘤生長[5]。研究認為，血小板亦是腫瘤病人預后不良的顯著影響因子，可能的機制為血小板含量的增加可刺激生成血管內皮生長因子(VEGF、PDGF)、轉化生長因子-β等生物活性因子，促進腫瘤細胞的增殖和血管生成，同時成團的血小板細胞可以包裹腫瘤細胞以躲避免疫系統的攻擊，避開機體免疫監測作用發揮促腫瘤作用[6-7]。另有研究發現，血小板可以通過TNF介導發揮抑制腫瘤細胞壞死的作用[8]。在本研究中，以1.8×109/L、139×109/L分別為術前淋巴細胞數、術前血小板計數的截斷值，將病人分為高/低淋巴細胞組及高/低血小板組，建立生存曲線進行分析，結果發現2組病人術后生存情況并無明顯差異，說明在肺癌發展過程中，淋巴細胞及血小板對腫瘤的影響并非獨立發揮促進或者抑制作用，更多的為協同發揮作用。

肺癌為慢性消耗性疾病，可降低病人的營養狀況并激活炎癥持續狀態。血紅蛋白和血清白蛋白是臨床反映營養狀況的常見參數。血紅蛋白的增加可調節機體氧環境，抑制腫瘤生長的缺氧環境，影響腫瘤生長，從而改善腫瘤病人的預后[9]。另有研究表明，貧血是腫瘤病人預后的獨立影響因子[10]。有報道認為，腫瘤病人患貧血的概率為30%～77%[11]。但血紅蛋白水平與生存預后之間的關聯性研究目前較少，結論仍存在一定爭議。白蛋白是血漿中含量最豐富的蛋白質，反映機體營養狀態及免疫狀態。研究認為，由于惡性腫瘤的慢性消耗性，導致機體營養不良，使白蛋白的合成受抑制，同時，低白蛋白血癥亦可加劇腫瘤的不良預后[12]。白蛋白與腫瘤發展間的相關性及具體機制目前尚不明確，可能與伴隨的肝功能及免疫功能下降導致腫瘤細胞復發與轉移相關[13]，也有可能與白蛋白水平降低時，易引起術后肺部感染及并發癥有關。在本研究中，以116 g/L、38.3 g/L為血紅蛋白、白蛋白的截斷值，結果發現高血紅蛋白組、高白蛋白組病人腫瘤復發及轉移間歇期要明顯長于低血紅蛋白、低白蛋白組病人，說明肺癌手術治療病人術前的營養及免疫狀態是病人生存預后的良性影響因子，且良好的營養免疫狀態可在一定范圍內改善病人預后。

HALP評分是一項有關機體營養免疫與炎癥狀態的綜合評分，目前已有研究表明其與多種腫瘤的生存預后顯著相關，包括食管鱗狀細胞癌[14]、結直腸癌[15]、胃癌[16]、膀胱癌[17]、腎細胞癌[18]等，但是與肺癌預后關系的研究多為觀察其與化療效果之間的關聯，涉及老年手術治療病人的研究相對較少。本研究中，HALP評分≥39.0分是老年肺癌手術治療病人預后的獨立影響因素，與其他研究結論類似，均認為高HALP評分病人有著更佳的生存預后[18]。此外，本文研究了術前與術后3 d HALP評分的變化對病人生存的影響，結果發現ΔHALP評分對病人術后OS、PFS影響價值有限，但在一定范圍內，高ΔHALP評分組的預后要優于低ΔHALP評分組病人。多因素Cox回歸分析結果顯示，術前HALP評分、腫瘤TNM分期、分化程度等因素均為影響手術病人術后生存的獨立影響因素，因此，術前HALP評分可作為老年NSCLC全麻手術病人預后的預測指標。

由于本文為回顧性研究，在病例選擇上具有一定的選擇偏倚，隨訪時間較短，且為單中心研究，病例數較少，使本研究具有一定的局限性。后期可增加多中心、前瞻性研究去驗證研究結論。亦可從細胞分子水平進一步深入探討其具體機制。