論活血法在糖尿病周圍神經病變治療中的應用

梁亞麗，王國海，王玉峰，杜全宇

1.金昌市中心醫院，甘肅金昌 737100；2.蘭州市中醫醫院，甘肅蘭州 730050；3.成都中醫藥大學，四川成都 610075

40年來，隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病從少見病變成一個流行病。中華醫學會糖尿病學會統計發現，糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的 發 生 率 達 到60.3%，其中30%～40%無明顯的DPN癥狀，而36%的患者存在明顯的疼痛麻木感，因足部保護性感覺神經功能受損可導致足部發生感染、壞疽、潰瘍甚至截肢，患者一般年齡大、病程長且反復發作，治療費用昂貴，給個人、家庭、社會帶來了沉重的負擔。中醫活血法在DPN治療過程中顯示了較為明顯的效果，且不良反應較小，鑒于以上情況，綜述如下。

1 糖尿病及周圍神經病變的病因病機

中醫認為糖尿病前期屬于“脾癉”“范疇”，病情進一步發展可出現“消渴”。DPN屬中醫“痹證”“痿證”“痛證”等范疇。病因多與稟賦不足、飲食失節、運動失調、情志刺激、勞累過度等相關，病位在脾，與心、肝、腎密切相關[1]。國家中醫藥管理局在2021年發布的中醫診療方案中，將DPN命名為“消渴病痹證”。西醫認為糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內分泌疾病，糖尿病神經病變（diabetic neuropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并發癥之一，其中DPN臨床最為常見和多發，其發病機制主要與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經營養障礙、氧化應激及遺傳因素有關[2]。

2 DPN的臨床表現

DPN是一種以單根或多根神經根分布干內的劇烈疼痛為特征，可伴有運動性無力，肋間或軀干神經根病可導致胸部或腹部疼痛，腰神經叢或股神經受累可導致股部或髖部疼痛，并可伴有髖部屈肌或伸肌的肌無力[3]。糖尿病性肌萎縮常見于年長的2型糖尿病患者，部分患者進行神經活檢證實為神經外膜微血管炎。臨床表現為嚴重神經性疼痛，單側或雙側的肌肉無力及近端股部肌肉的萎縮[4]。

2.1 DPN的診斷

2.1.1 西醫診斷標準一般認為以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常則診斷為DNP：①溫度覺異常；②尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；③振動覺異常；④膝反射消失；⑤神經傳導速度（nerve con-

duction velocity,NCV）有2項或2項以上減慢[5]。

2.1.2 中醫分期辨證標準DPN因糖尿病病久耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡痹阻所致，屬本虛標實病證。病位在肢體、脈絡，涉及肝、腎、脾等臟腑，以氣血陰陽虧虛為本，痰濁瘀血痹阻脈絡為標。DPN病機隨著糖尿病的病程進展動態演變，可分為麻木為主期、疼痛為主期和肌肉萎縮為主期，基本按照氣虛血瘀或陰虛血瘀、氣陰兩虛夾瘀、陰陽兩虛夾痰瘀、陽虛寒凝、肝腎虧虛的規律動態演變[6]。

2.2 DPN的西醫防治

預防方面主要是控制代謝紊亂、加強足部護理、定期進行篩查及病情評價。治療方面包括病因治療和癥狀治療，以穩定控制血糖、改善神經微循環、神經及營養修復藥物的使用、針灸等[7]。

3 活血法在DPN中的應用

DPN患者常見中醫證型有氣虛血瘀、氣陰兩虛、瘀血阻絡、痰瘀阻絡、陽虛血瘀和肝腎陰虛[8]，其中瘀血證為常見和主要證候類型。明確提出消渴與血瘀關系密切的是近代醫家唐榮川。《血癥論》提到“瘀血發渴，以津液之生，其根出于腎水，有瘀血者，水津因不能隨氣上布。”文獻報道活血化瘀類中藥聯合西藥治療DPN具有互補優勢，可降低患者血液流動阻力和血液黏稠度，促進DPN組織的修復，提高神經傳導速度，從而提高臨床療效[5-7]。一項660例患者參與的臨床研究發現，DPN患者中醫證型中陰虛血瘀證占比最高，其次是陽虛血瘀證、痰瘀滯絡證、陰虛風動證，這為今后DPN體質研究及指導藥物治療提供了思路[9]。

3.1 益氣活血法

益氣活血法主要用于消渴病氣虛血瘀者，仲景黃芪桂枝五物湯為經典的益氣活血方劑，用于氣血不足、經脈失養、血脈澀滯不通之痹證。在DPN的Mete分析中發現黃芪桂枝五物湯聯合甲鈷胺治療DPN在臨床有效率、改善神經傳導速度、改善血糖和降低血黏度方面優于單純使用甲鈷胺治療，且包含安全性評價的研究中未發生明顯不良反應[10]。從血痹病論治DPN[11]，發現在發病機制、臨床表現、病位3個層面具有密切相關性，糖尿病微血管并發癥與中醫絡病密切相關。相關學者等認為糖尿病是糖毒性等多種因素導致的一種慢性絡病，糖尿病的絡脈損傷是諸多并發癥的根源。分子機制研究表明，益氣活血通絡方具有改善DPN大鼠周圍神經組織損傷的作用，可降低炎性因子的表達及促進神經生長因子的分泌。在芪葛通絡方防治糖尿病周圍神經病變的研究中，認為通過降低血糖、下調HMGB1蛋白和mRNA表達，可起到抑制炎癥反應的作用，從而實現防治糖尿病周圍神經病變的作用[12]。

3.2 理氣活血法

理氣活血法主要用于肝氣郁結、氣滯血瘀DPN患者，代表方劑旋覆花湯或血府逐瘀湯，中成藥有復方丹參滴丸。《五臟風寒積聚病》篇第7條云“肝著，其人常欲蹈其胸上，先未苦時，但欲熱飲，旋復花湯主之。”旋覆花湯具有舒郁寬胸、理氣散結降逆等作用，文獻報道該方治療30例糖尿病胃輕癱患者效果滿意[13]。血府逐瘀湯為清代醫家王清任的經典方劑，臨床應用廣泛，該方通過理氣活血、行氣止痛改善患者局部不適，對于DPN患者的治療具有一定優勢，研究表明，血府逐瘀膠囊聯合甲鈷胺治療DPN明顯優于單純甲鈷胺治療組[14]。也有研究證實血府逐瘀湯透藥治療DPN取得很好的臨床療效，可顯著改善神經神經傳導速度和氧化應激情況，表明DPN與氧化應激存在相關性[15]。

3.3 化瘀活血法

化瘀活血法多應用于痰瘀互結證，此類消渴患者多體型偏胖，以二陳為基礎加活血化瘀藥物進行治療，中成藥有“丹參滴丸”“銀杏葉片”“血塞通膠囊”等。文獻研究發現復方丹參滴丸聯合甲鈷胺、銀杏葉片聯合甲鈷胺為主的治療措施能改善正中神經感覺傳導速度[16]。活血化瘀類中成藥[17]聯合西藥治療糖尿病周圍神經病變，通過擴張血管、改善血液高凝狀態和微循環，提高神經細胞的血氧供應，促進神經細胞內核酸及蛋白質的形成，修復受損的神經組織，改善神經傳導功能，從而減輕患者臨床癥狀。其藥理作用與中醫“活血化瘀、通絡止痛”的治療原則是相符的。

3.4 溫陽活血法

適用于消渴日久，陰損及陽，陰陽兩虛陽虛寒凝之血瘀證患者，可用《金匱要略》中的腎氣丸加活血藥物治療，亦可應用烏頭、附片、細辛、桂枝等辛熱藥物治療。常用于治療DPN的溫陽活血藥物有炙附片、桂枝、紅花、川芎等，上述藥物屬辛、熱之品，通過促進血液循環起到化瘀通絡的目的。當歸四逆湯亦為常用方劑，治療DPN具有多靶點、多途徑、整體調節的作用特點[17]。有文獻報道烏頭湯對痛性糖尿病周圍神經病變（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）有一定的治療作用，其作用機制可能與修復受損神經、改善神經傳導功能及上調KCNQ2/5通道蛋白表達相關。藥理研究認為烏頭為大辛大熱之品，歸心、肝、腎經，具有祛風除濕、散寒止痛的作用，經炮制后對跌打瘀痛、陰疽腫毒、寒疝作痛具有良效[18]。研究認為溫通活血乳膏可以通過抑制P38MAPK磷酸化成為p-P38MAPK而改善DPN大鼠痛覺過敏癥狀。該方由川芎、紅花、桂枝、地龍等藥物制成，具有活血化瘀，通絡止痛之功效[19]。現代藥理研究表明，川芎及其提取物可直接擴張周圍血管、提高血管血流量、改善微循環；紅花因含紅花甙、紅花黃色素等成分，具有降低血黏度、擴張血管、改善微循環的作用[20]。方中桂枝主要含桂皮醛、β-蓽澄茄烯等成分，在緩解疼痛方面具有作用，故溫通活血乳膏在微循環改善、神經細胞缺血缺氧狀態的改善方面發揮重要作用，也為溫陽活血法的應用提供了理論支撐。

3.5 化瘀利水法

多用于瘀水互結證者。因消渴日久致瘀，血不利則為水，出現水腫早期選用桃紅四物湯加三棱、莪術等，中晚期瘀可用真武湯、血府逐瘀湯。臨床研究發現氧化應激及免疫炎性反應可能在DPN的發生、發展過程中起著至關重要的作用，是誘發患者疼痛、麻木及運動功能障礙的主要原因[21]。分子機制研究證實炎性因子和DPN的發生密切相關，其中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平升高與痛性DPN的發生相關[22]。文獻報道TNF-α可降低一氧化氮的血管舒張作用，促進多種細胞粘附因子以及生長因子表達，導致內皮細胞增生與透明變性，促使毛細血管基底膜增厚及糖蛋白沉積等病理改變，進一步導致血流動力學障及內皮功能紊亂，引發神經病變[23-24]。筆者分析上述病理改變常見于糖尿病足患者，尤其是部分患者足部潰瘍、感染引發的雙足浮腫。通過上述研究，為化瘀利水法治療DPN患者提供了西醫理論依據。

3.6 養陰活血法

應用于陰虧血瘀證，多見于消渴病的中末期，治療上可以增液湯、參麥飲為基礎方配合多活血化瘀藥加減施治。目前中成藥有“糖脈康顆粒”“血栓通膠囊”。文獻報道上述兩種藥物聯合甲鈷胺治療DPN明顯優于甲鈷胺組。通脈降糖膠囊主要作用是益氣健脾、養陰清熱、活血通絡，研究通過經表皮內神經纖維及周圍神經組織病理學證實，表皮內神經纖維形態、數量改善，周圍神經病理損傷可得到改善，從而改善DPN患者的麻木、疼痛等主觀癥狀，為養陰活血法在DPN患者的治療中奠定了理論基礎[25]。芪黃除痹湯具有益氣養陰、活血止痛的作用，研究證實該方可顯著提高正中神經和腓總神經的感覺傳導速度及運動傳導速度，方中黃芪用以補益元氣，石斛味甘、性微寒，是養陰的佳品，還能穩定血糖，體現了養陰活血的治療思路[26]。增液湯來源于《溫病條辨》，具有活血化瘀、益氣養陰之功效，聯合補陽還五湯可顯著提高DPN患者的臨床療效、改善臨床癥狀、恢復神經功能，對正中神經、腓總神經的感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）均有改善作用[27]。

3.7 活血扶正法

用于久病正氣虧虛，瘀血停滯之證。消渴病程纏綿，耗精損正，尤以脾腎衰敗為最，脾胃運化失常、腸道傳化失常，一反多飲多食而腹滿不能食，不食則營衛化源匱乏，氣血運行澀滯，從而產生瘀血。仲景以大黃?蟲丸緩中補虛，扶正不留瘀、祛瘀不傷正。文獻報道大黃蟄蟲湯加減治療DPN不僅能改善臨床癥狀，還可顯著改善神經傳遞功能。為活血扶正應用于臨床奠定了良好的理論基礎[28]。

4 討論

DPN久治不愈，氣血不暢，寒濕困脾，肝腎虧虛，筋脈肌肉失于濡養，為本虛標實之癥，中西醫合治多可優勢互補。因中醫活血法歷史悠久，具有很強的理論根基，在傳統中醫治療中占有重要地位，尤其在DPN中的應用較為廣泛，中醫藥聯合西醫治療可明顯提高DPN的治療效果、減輕疼痛、促進病變部位潰瘍面愈合、減少糖尿病足患者的截肢風險、改善患者生活質量，從而增加患者依從性。但中醫活血法的應用仍需更多基礎研究做鋪墊，使其成為更具說服力的治療方法。