奧馬珠單抗治療高原藏族患者中重度過敏性哮喘的療效及安全性分析

次旦央宗 賀航詠,2 詹曦,2 張艷艷 張云桃*

（1.拉薩市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，西藏 拉薩 850000；2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重癥醫學科，北京 100020）

支氣管哮喘（哮喘）是一種慢性氣道疾病，過敏因素所致的過敏性哮喘在其中占很大比例[1]。中重度哮喘患者雖應用較大劑量吸入激素甚至全身激素仍難以使哮喘癥狀達到完全控制。因此中重度哮喘患者易產生全身激素依賴，長期系統激素應用可導致系列并發癥，尤其以感染和代謝紊亂常見。因此，通過糖皮質激素以外的特異性途徑阻斷過敏的炎癥反應，達到控制哮喘的目的成為近年來治療新靶點的焦點。

奧馬珠單抗是重組人源化抗IgE 單克隆抗體，能通過中和血清游離IgE 而降低游離IgE 水平[2,3],進而抑制下游的炎癥反應，最終明顯改善哮喘的癥狀、改善肺功能和生活質量，并可以減少哮喘反復急性發作頻率、顯著降低全身激素的用量。其療效和安全性已得到國內外多項研究的證實，并被列入過敏性哮喘的治療指南[4]。

西藏地區藏族患者有特殊過敏因素，且由于生活環境和條件所限，往往難以脫離過敏原，部分患者可表現為中重度過敏性哮喘且控制困難。然而，目前尚無西藏地區高原藏族中重度過敏性哮喘患者應用奧馬珠單抗治療的療效和安全性評價研究。因此本研究擬對我院呼吸與危重癥醫學科首先應用奧馬珠單抗在西藏地區治療中重度過敏性哮喘藏族患者的療效及安全性進行分析評價。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2021 年4 月至2022 年5 月就診在拉薩市人民醫院呼吸與危重癥醫學科的中重度過敏性哮喘患者。入選標準：①世居藏族；②年齡大于等于18周歲；③患者血清總IgE 檢測陽性；④依照中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組支氣管哮喘防治指南（2020 年版）診斷支氣管哮喘[5-7]。⑤所有患者均依照哮喘防治指南規范應用第3級、第4級或第5級吸入藥物治療滿半年。排除標準[7]：①處于哮喘急性發作期；②對藥物有過敏反應者；③血清總IgE 大于1500IU/mL，或小于30 IU/mL。

1.2 用藥方案

結合藥物使用說明及國內指南推薦意見，每次給藥劑量根據患者體重和治療前測定的血清總IgE基線值確定。給藥間隔時間為每4周給藥1次，治療6月后停用[7]。

1.3 評價指標

療效方面：評價患者經奧馬珠單抗治療前后哮喘控制評分(asthma control test,ACT)、第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1s,FEV1%）、呼氣峰流速（PEF）、血清總IgE、外周血嗜酸粒細胞計數、治療后哮喘急性發作次數、口服或靜脈激素用量變化。安全性方面：觀察患者是否發生皮膚瘙癢、頭暈、惡心、嗜睡、大汗、雙下肢水腫等癥狀或其他嚴重與用藥相關不良事件。同時收集患者的性別、年齡、體重指數（BMI）、基礎疾病及合并癥、哮喘分級分期情況、過敏原檢測結果等。

1.4 統計學處理

計數資料采用均數±標準差或中位數及四分位間距表示，自身前后比較采用廣義估算方程，當P 值小于0.05時差異有顯著性。

2 結果

2.1 患者一般情況

如表1 所示，7 例中重度過敏性哮喘患者中位年齡53（44，65）歲，哮喘病史4（2，8）年，其中中度哮喘5例，重度哮喘2 例。基線血清總IgE 為206.15（130.15，253.45）IU/ml，有明確過敏原陽性者5 例，其中粉塵最多，其次為藏香、煙霧、草木花粉。基線ACT 評分為13(11.0，13.0)分。

表1 7例中重度過敏性哮喘患者的基線資料

2.2 奧瑪珠單抗用藥情況

5 例患者每次皮下注射奧馬珠單抗劑量為300mg，1 例患者需每次450mg，另1 例患者每次皮下注射600 mg。截至2022 年5 月，所有納入的7 例患者均完成為期6個月的治療療程。

2.3 奧瑪珠單抗療效評估

2.3.1 治療前后的哮喘控制率和ACT 評分比較。基線時納入的7 例患者雖經3 級以上治療哮喘均未得到控制，良好控制率為0%；經奧馬珠單抗治療6月后，控制率可達100% (圖1)。ACT 評分從基線期12.6 分升高至治療6月后的22.0分(P＜0.001，表2)。

表2 ACT評分治療前后對比

2.3.2 肺功能改善情況。經奧馬珠單抗治療后，未應用支氣管舒張劑及用藥后的PEF 和FEV1%均較基線明顯升高，肺功能改善明顯(表3)。

表3 治療前后肺功能指標比較

2.3.3 治療前后全身激素用量和急性發作次數的比較。7 例中1 例為口服激素依賴型重癥哮喘。這1 例激素依賴型哮喘患者經奧馬珠單抗治療后，急性發作次數從基線期3 次/月減少至6 個月后未再發作，但仍需聯用低劑量口服激素，其他6例治療后無急性發作，均停用口服激素治療。

2.3.4 治療前后血清IgE和嗜酸粒細胞計數比較。如圖2a和圖2b所示，治療前后患者的血清IgE 和嗜酸粒細胞計數無顯著下降。

2.4 奧馬珠單抗治療過程中不良反應觀察

7 例患者累計進行了40 例次皮下注射奧馬珠單抗的治療，未觀察到皮膚瘙癢、頭暈、惡心、嗜睡、大汗、雙下肢水腫等藥物相關不良反應。

3 討論

本研究納入了7例接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，對所有完成為期6 個月治療療程的患者進行療效分析，首次發現奧馬珠單抗能夠減輕高原藏族患者過敏性哮喘相關癥狀，減少哮喘急性發作頻率，改善肺功能，并顯著降低全身激素用量，與國內外其他非藏族人群的相關研究結果一致。在安全性方面本研究中無1 例出現大汗、頭暈、惡心，頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、雙下肢水腫等相關不良反應，初步提示該藥物在高原藏族人群中應用是安全的，但也可能與納入的病例數尚且偏少有關，還需要擴大樣本量進一步觀察不良反應在藏族患者人群中的發生情況。

本研究中發現，應用奧馬珠單抗后高原藏族患者血清IgE和嗜酸粒細胞計數的變化并不明顯，且還有個別患者在治療過程中有升高趨勢。既往研究多觀察到應用奧馬珠單抗后患者的血清IgE和嗜酸粒細胞計數出現下降，與本研究觀察到的情況不一致。本研究中患者IgE和嗜酸粒細胞計數未顯著下降可能與高原地區特殊地理環境、藏族人群相對獨特的生活習慣如長期使用可疑為過敏原的藏香或生物燃料，且患者未能脫離過敏環境有關，這一點有待在進一步深入研究。

本研究中患者均用藥滿半年后停藥，目前隨訪過程中均處于控制良好狀態。國內奧馬珠單抗的專家共識推薦治療有效者可考慮繼續用藥至12 個月甚至長期用藥［6］。但西藏高原地區患者因其依從性和經濟承受力有限，奧馬珠單抗的最佳療程尚需更長時間的隨訪和更大樣本量的觀察來評價，同時需堅持隨訪患者的哮喘控制情況以及生物標志物等進行綜合評估。因此，奧馬珠單抗在高原地區藏族哮喘患者中療程仍需要進一步研究。

綜上所述，本研究首次評價了完成6 個月療程的高原藏族中重度過敏性哮喘患者奧馬珠單抗治療的療效和安全性，提示奧馬珠單抗在該地區人群中有助于控制癥狀、改善肺功能、減少急性發作和全身激素應用，且患者耐受性好，具有較好的應用前景。