《藥物合成反應》實驗教學改革初探*

陳 彪，羅國勇，劉娟娟，薛 娟，柴慧芳

(貴州中醫藥大學藥學院，貴州 貴陽 550025)

藥物合成反應是藥學、制藥工程等專業的重要基礎課程，其研究內容以有機化學為基礎，以藥物合成中常用的有機單元反應為切入點，著重討論反應發生的條件、反應的微觀過程及影響反應的條件因素[1]。課程內容豐富、知識覆蓋面廣，在有機化學的教學基礎上，以合成藥物為目標，深入探討了藥物合成過程中的反應機理、反應條件、影響因素，同時也較為系統的介紹了藥物研發過程中常常會涉及到的鹵化、烴化、酰化、縮合、重排、氧化、還原等重要反應，旨在激發學生對藥物研發的科研熱情，鍛煉學生藥物合成的基本技能，提高學生獨立開展藥物及其中間體制備的基本能力，從而為社會培養富有創新精神的應用型人才打下基礎[2]。

目前，我院藥物合成反應課程總學時為36學時，教學過程分為理論教學和實驗教學兩部分，其中理論教學24學時，實驗教學12學時。實驗教學為本課程考核過程的重要組成部分，包括了綜合性實驗和設計性實驗兩部分，其中綜合性實驗旨在鍛煉學生的動手能力，加深對藥物合成理論知識的理解，讓學生對常見反應類型的應用有更直觀的認識。而設計性實驗則是對學生綜合能力培養的有力補充，學生以小組為單位查閱文獻，設計實驗方案并獨立完成實驗操作，既鍛煉了學生的團隊協作能力、文獻查閱能力，也培養了學生邏輯思維能力。在教學過程中，筆者發現，相比于枯燥的理論知識，學生對實驗的興趣非常濃厚，而且思維異常活躍，在實驗過程中往往會有諸多問題向請教教師，比如實驗過程中出現的現象、實驗加料順序、后處理操作的先后順序等，課堂氛圍十分活躍。在實驗過程中，學生既學到了實驗操作技能，又學到了藥物合成的理論知識，有助于教學效果的提升。綜上，本課程的實驗教學環節在整個教學過程中占有重要地位，因此在選擇以何種藥物作為實驗教學案例時要有講究，既要能夠全面鍛煉學生的動手操作能力，又要能夠與理論知識緊密聯系、不脫節。近年來，我院的藥物合成反應課程在教學內容和教學方法上已得到不斷完善和優化，但在實驗教學環節中仍然存在著不少問題，筆者根據這些問題，結合自身在教學過程中的心得體會和教學經驗，對藥物合成反應的實驗教學改革進行初步探討。

1 藥物合成反應實驗教學存在的問題

1.1 教學內容老舊

目前本院開設的三個合成實驗分別為苯偶姻的合成、α-甲基芐醇的合成和乙酰苯胺的合成，都屬于驗證性實驗，旨在驗證理論，鞏固理論課上學習的安息香縮合、羰基還原反應以及N-親核取代反應的相關知識，反應機理較為簡單，不足以提升學生的理論水平。教師為完成授課內容，通常會采用成熟的合成路線和簡單的后處理方法，反應完成后只需對反應液進行簡單的抽濾、水洗等操作即可得到產品(表1)。涵蓋的操作手段較少，未涉及加熱回流反應、尾氣吸收處理、活性炭脫色等操作。盡管能培養學生動手操作能力，但這些反應類型都是針對經典反應進行的較為低水平的重復，如合成乙酰苯胺時的實驗步驟為將苯胺和水混合后在攪拌下滴加乙酸酐并在室溫下反應1 h即可制得產品。實驗內容較為簡單，難以鍛煉學生的科研思維和創新能力，影響教學效果。

表1 藥物合成反應的實驗內容、反應類型及后處理操作

1.2 教學方式單一

針對實驗課的教學，一般采用線下教學模式。通常是授課教師提前在實驗室黑板上板書實驗目的、合成路線、反應機理、實驗步驟等內容，然后依次進行講解。但由于學生基礎較為薄弱，盡管在學習本課程之前已經學習過機化學課程，具備了一定的理論基礎，但由于本課程中藥物結構比有機化學中的官能團更為復雜，反應條件因具體實例產生較多變化，學生無法對眾多的知識點進行歸類和概括，藥物合成反應中的知識點與有機化學的相應知識聯系困難。教師在講解實驗內容尤其是反應機理部分時通常理論性較強，難度較大，且枯燥乏味，學生易疲勞，難以記住實驗要點。如在講解苯偶姻合成時的安息香縮合機理時，學生普遍覺得晦澀難懂，打擊學生做實驗的積極性。

1.3 學生查閱文獻和閱讀文獻能力欠缺

文獻獲取和文獻閱讀能力是從事藥物研發必須具備的基本能力之一，如果學生在大學階段沒有培養這種能力，今后踏入社會將很難適應社會發展的需要。藥物合成反應實驗在授課時，通常是教師提供實驗操作步驟，學生按照教師提供的步驟完成實驗，導致學生查閱和閱讀文獻尤其是英文文獻的能力欠缺，不利于培養學生獨立開展藥物合成的基本能力，也不利于培養學生的自主學習能力。

2 藥物合成反應實驗教學改革對策

2.1 更新教學內容，緊跟科學前沿

苯妥英鈉是治療癲癇大發作的首選藥物，其合成路線涉及安息香縮合、氧化和縮合三步反應[3]，對課本理論知識和藥物合成基本實驗操作能力的要求都較高，有利于培養學生綜合能力。苯妥英鈉制備過程的實驗操作覆蓋了常溫反應、加熱回流反應的搭建，同時也囊括了減壓抽濾、重結晶、活性碳脫色等常規后處理操作，有助于學生實驗操作技能的全面提升。苯妥英鈉的合成路線見圖1。

圖1 苯妥英鈉的合成路線

(1)實驗原理

(2)2-羥基-2-苯基苯乙酮的制備

取2.0 g鹽酸硫胺(6 mmol)溶于蒸餾水(4 mL)和95%乙醇(12 mL)中，加入預冷3 M氫氧化鈉溶液(3.2 mL)，調節pH至8～9，加入苯甲醛(8 mL)在75 ℃下反應90 min。將體系至于冰水下冷卻析晶，抽濾后用10%乙醇洗滌3次，然后用95%乙醇重結晶得2-羥基-2-苯基苯乙酮，收率約為80%。

(3)二苯乙二酮的制備

向100 mL圓底燒瓶中加入六水合三氯化鐵(52 mmol)、冰醋酸(15 mL)和蒸餾水(6 mL)，待固體溶解后加入2-羥基-2-苯基苯乙酮(14 mmol)，加熱回流反應60 min。待反應體系冷卻后向其中加入50 mL水和適量活性炭，然后加熱至沸騰，抽濾除掉不溶物后將濾液冷卻至室溫，有晶體析出，抽濾后水洗得二苯乙二酮，收率約為70%。

(4)苯妥英鈉的制備

向100 mL圓底燒瓶中依次加入二苯乙二酮(10 mmol)、尿素(15 mmol)、50%乙醇(10 mL)和15%氫氧化鈉溶液(7 mL)，回流反應2 h。待反應體系冷卻后向其中加入100 mL蒸餾水，抽濾除掉不溶物后用15%稀鹽酸調節pH至6，有沉淀析出，再次抽濾后得到苯妥英。向苯妥英固體中加入10 mL蒸餾水，然后滴加15%氫氧化鈉溶液使其溶解，活性炭脫色后趁熱抽熱，將濾液用冰水冷卻，有固體析出，抽濾后得到苯妥英鈉，產率約為50%。

2.2 改革教學模式

讓學生參與到教學過程中，實驗課教學時改變原有的教師板書授課模式，以學生為中心，通過多媒體教學和傳統教學相結合的方式，讓學生積極主動參與到教學過程中[4-5]。教師將學生提前分組，組織學生通過學校CNKI檢索系統對目標藥物苯妥英鈉的合成方法進行充分的調研，由學生自行查閱文獻后制定實驗方案，同時制作ppt并利用理論課的授課時間在講臺上匯報交流，通過組內、組間的討論評估合成路線的可行性，并探討在實驗過程各個試劑如維生素B1、三氯化鐵、尿素等用途和注意事項，在實驗教學過程中，教師在課堂上隨機提問，既增加了教學互動也讓學生對反應過程有了充分的了解。整個實驗過程中讓學生充分參與到實驗方案的設計中，并將此過程納入形成性評價過程中。

2.3 提升學生文獻查閱和閱讀能力

通過學生制作ppt上臺講實驗操作的方式能夠提升學生文獻查閱能力，也能夠鍛煉學生的邏輯思維能力，但絕大部分同學在調研文獻往往喜歡閱讀中文文獻，而對于英文文獻的查閱和閱讀極少，不利于提升學生的閱讀能力。因此本課程在實驗教學過程中，以對乙酰氨基的合稱為例，鍛煉學生的英文文獻閱讀能力。在對乙酰氨基的合成實驗前，教師提前將相關的英文關鍵詞和英文文獻查閱網站發給學生，讓學生根據關鍵詞檢索英文文獻，找到了關于合成對乙酰氨基酚的3種不同方法(圖2)。通過學生之間的分工和相互協作，最終也分析出了文獻報道中合成方法的優缺點，其中路線a的缺點在于濃硫酸會使催化劑失活；路線b的缺點在于酰化溫度高，存在一定的危險性；路線c將對羥基苯乙酮肟化后經Beckmann重排得到產物，污染小，收率高，因此在實驗課上選擇路線c來制備對乙酰氨基酚[6]。在此過程中，既培養了學生之間的團隊協作意識，也提高了學生查閱和閱讀英文文獻的能力。

圖2 對乙酰氨基酚的合成路線

3 結 語

藥物合成反應作為專業基礎課程，在藥學及制藥工程專業的人才培養方面發揮著重要作用。針對當前我院在藥物合成反應實驗教學過程中存在的如教學內容陳舊、教學方式單一、學生查閱和閱讀文獻能力欠缺等方面的問題，筆者從教學內容中新增了抗癲癇藥物苯妥英鈉的合成，其合成過程覆蓋了常溫反應、加熱回流反應裝置的搭建，同時也囊括了減壓抽濾、重結晶、活性碳脫色等常規后處理操作，有助于全面提升學生的實驗操作技能。另外在改革藥物合成反應的實驗教學模式方面也提出了自己的一些看法，比如讓學生制作ppt上臺講苯妥英鈉的合成，從而讓學生參與到教學過程中。最后筆者通過對乙酰氨基酚的例子，鍛煉了學生查閱和閱讀英文文獻的能力。總之，希望能在提升學生實踐技能的同時也能培養學生的創新思維能力，從而為培養高素質應用型人才打下基礎。