含貝達喹啉方案治療12例青少年利福平耐藥肺結核患者的療效分析

薛玉 張靜 陳燕琴 李文勝 雷軒 周琨 繳艷 聶文娟 初乃惠

貝達喹啉作為40余年來首個上市的新型抗結核藥物，因其獨特的作用機制，一經問世便得到了廣泛的關注，在臨床試驗中表現出了良好的有效性和安全性[1-2]。多項研究均證實，貝達喹啉聯合常規抗結核藥物應用于耐藥結核病的治療，可顯著提升患者的治療成功率[3-4], 其在成人耐藥結核病治療中的良好作用已得到證實，但在<18歲人群使用含貝達喹啉治療的經驗較少。本研究回顧性分析了青少年耐藥肺結核患者應用含貝達喹啉新方案治療24周后的療效及安全性，尤其是其對患者心電圖QTc間期的影響，旨在為貝達喹啉的安全使用提供臨床經驗和依據。

資料和方法

一、研究對象

收集2020年4月至2021年1月在北京胸科醫院就診、治療和隨訪，且使用含貝達喹啉方案治療的青少年(10～17歲)利福平耐藥肺結核患者12例，其中男6例，女6例。按照2021年世界衛生組織(WHO)對于耐藥結核病最新的定義[5]進行分類，單耐利福平結核病(RR-TB)患者3例，耐多藥結核病(MDR-TB，指同時對異煙肼、利福平耐藥)患者5例，準廣泛耐藥結核病(pre-XDR-TB，指在MDR-TB 的基礎上對任意1種氟喹諾酮類藥物耐藥)患者4例，12例患者基線痰培養均為陽性，6例患者肺部CT掃描可見空洞；12例患者均無基礎疾病，具體見表1。該項目為觀察性臨床研究，獲得首都醫科大學附屬北京胸科醫院倫理委員會批準(2020年-科研-臨審第17號)。

表1 12例青少年耐藥肺結核患者的一般特征

二、納入和排除標準

1.納入標準：(1)有表型或者分子藥物敏感性試驗(drug susceptibility testing，DST)診斷依據的耐藥肺結核患者[6]，納入方案為全口服長程化學治療，且已完成強化期6個月治療；(2)10歲≤年齡<18歲；(3)無明確嚴重心臟病史及心律失常；基線心電圖QTc≤450 ms；(4)所有研究對象均簽署知情同意書。

2.排除標準：(1)有貝達喹啉過敏史；(2)近3個月參加其他未上市新藥臨床試驗者。

三、治療方案

1.背景方案：所有患者的治療方案均由貝達喹啉聯合背景抗結核藥物(簡稱“背景方案”)[3,7]組成聯合化療方案。背景方案中至少包含3～4種經DST證實對患者所感染的耐多藥分離菌株敏感的抗結核藥物，或在缺乏表型DST結果時至少4種可能敏感的抗結核藥物，應包含3種A組藥物(左氧氟沙星、莫西沙星、貝達喹啉、利奈唑胺)，至少1種B組藥物(氯法齊明、環絲氨酸)才能保證治療方案的有效性，貝達喹啉停用后鞏固期至少包含3種藥物，如果A組藥物中只選用1～2種藥物，那么所有的B組藥物需選入治療方案中，如果A組、B組藥物無法組成有效治療方案，需從C組中選擇藥物替代?？蛇x擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南。按照《世界衛生組織耐藥結核病治療整合版指南》[8]、《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[6]及《歐洲兒童和青少年耐藥結核病指導》[9]的相關原則，根據DST結果及既往治療史組成有效、全口服、長程治療方案。具體見表2。

表2 12例青少年耐藥肺結核患者含貝達喹啉個體化治療方案有效性分析

2．貝達喹啉用量和用法[10]：兒童(≥6歲)：體質量16～30 kg時，第1～2周，每次200 mg，1次/d，與食物同服，第3～24周，每次100 mg，3次/周，與食物同服，兩次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為300 mg。體質量>31 kg時，每次400 mg，1次/d，與食物同服，第3～24周，每次200 mg，3次/周，與食物同服，兩次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為600 mg。如果在治療的第1～2周內漏服了1次本品，患者不必補足漏服的藥物，而應繼續正常的給藥方案。從第3周起，如果漏服200 mg劑量，患者應盡快服用漏服的劑量，然后繼續每周3次的用藥方案。

四、觀察與評價指標

1.有效性：(1)痰培養陰轉率及陰轉時間[3]：開始治療前3個月內(基線)，治療4、8、12、16、20、24周后進行痰培養；(2)病灶吸收情況：根據《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[7]，對貝達喹啉治療結束后的病灶吸收情況進行療效判定，分別為顯效 (病灶吸收>1/2或空洞閉合)、有效 (病灶吸收≤1/2，但存在明顯吸收) 和無效 (病灶未吸收甚至播散或擴大)。

2．安全性：24周治療期間監測患者心電圖、血常規、肝腎功能、電解質、胃腸道反應等情況。其中，重點監測患者心電圖QTc。QTc延長為經重復心電圖證實QTc≥450 ms或較基線延長≥60 ms；當發生QTc>500 ms或較基線延長≥60 ms時停用貝達喹啉。不良事件的分級標準參考《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》進行分級[11]。

五、統計學處理

采用描述性分析方法對研究對象治療情況數據進行整理和歸納。

結 果

一、 治療情況

12例服用貝達喹啉的患者均順利完成貝達喹啉6個月療程，期間出現不同程度的藥物不良反應，但并非貝達喹啉的絕對停藥指征，其中，有4例患者延長至9個月療程。

二、 有效性分析

1. 痰菌陰轉率：12例患者均完成貝達喹啉治療周期，其中，4例患者服用貝達喹啉周期為9個月。24周治療結束時，12例基線結核分枝桿菌培養陽性的患者均實現痰培養陰轉。有3例患者于治療后1個月即出現痰培養陰轉，4例患者于治療2個月痰培養陰轉、3例患者于治療3個月痰培養陰轉、1例患者于治療4個月痰培養陰轉、1例患者于治療6個月痰培養陰轉，中位陰轉時間為2個月。

2. 臨床癥狀和胸部影像學改善：12例完成24周治療的患者咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀均較服藥前減輕。胸部CT掃描顯示肺部病灶均較前吸收，8例顯效，4例有效；6例存在肺部空洞的患者中，4例空洞縮小或空洞數量減少，2例空洞閉合。2例患者治療過程中胸部CT掃描分別顯示病灶、空洞較前略增大，遂延長貝達喹啉周期，復查病灶明顯縮小，空洞閉合。

三、安全性分析

12例患者中，9例患者出現不同程度的藥物不良反應。1例患者于服藥4個月后出現了QTc間期>450 ms，為452 ms，患者治療方案中聯合其他可能導致QTc延長的抗結核藥物，即莫西沙星，患者未訴不適，專家組推測導致QT間期延長藥物可能為貝達喹啉或莫西沙星，向家屬交代風險后繼續原治療方案，復測QTc間期降至411 ms；4例延長貝達喹啉療程的患者均未出現QTc間期延長；3例患者出現周圍神經病，主要表現為腕關節、膝關節、雙下肢麻木，按照《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》可評定為2級，專家組推測導致周圍神經病藥物可能為利奈唑胺，遂將利奈唑胺劑量由600 mg調整為300 mg，同時加用甲鈷胺治療，患者癥狀在治療過程中稍有加重；2例患者出現視神經嚴重受損，主要表現為視力重度下降，按照《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》可評定為2級，專家組推測導致視力下降的藥物可能為利奈唑胺，發現該不良反應后立即終止該藥物治療，該2例患者均停用利奈唑胺后視力下降緩解；1例患者出現頭脹痛，專家組推測導致頭脹痛藥物可能為環絲氨酸，未終止該藥物治療，予以營養神經并對癥治療半個月后緩解；1例患者出現耳鳴，評定為1級，治療方案中阿米卡星已連續使用8個月，專家組推測導致耳鳴的藥物可能為阿米卡星并終止治療；2例患者出現輕度貧血，評定為1級，專家組推測導致貧血藥物可能為利奈唑胺，未終止該藥物治療，予以補血治療后堅持用至強化期結束；1例患者出現手抖，評定為1級，專家組推測導致手抖藥物可能為利奈唑胺或環絲氨酸，將B族維生素加量，未終止該藥物的治療，約2個月后手抖逐漸緩解；3例患者出現胃腸道反應，表現為食欲不振、惡心嘔吐、燒心，按照《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》可評定為2級，專家組推測導致胃腸道反應的藥物可能為左氧氟沙星或莫西沙星，給予奧美拉唑、維生素B6對癥治療，未終止該藥物治療；3例患者出現氨基轉移酶升高，專家組推測導致其升高藥物可能為吡嗪酰胺，均為輕度肝損傷，未停藥并予以加強保肝后氨基轉移酶升高緩解；2例患者出現高尿酸血癥，無疼痛等不適，評定為1級，考慮吡嗪酰胺所致，給予苯溴馬隆對癥降尿酸治療。

討 論

貝達喹啉為二芳基喹啉類化合物，通過抑制結核分枝桿菌的復制和休眠結核分枝桿菌中必需的三磷酸腺苷合成酶[12-15]而使其能量耗竭，從而產生殺菌作用。有研究表明，含貝達喹啉抗結核方案可明顯降低耐藥結核病患者的死亡率，且療效明顯優于不含貝達喹啉的治療方案，已被較多國家的研究證明其安全性[1-4]。

研究發現，盡管對兒童及青少年MDR-TB采用規范化的抗結核治療效果良好[16]，然而在治療過程中會面臨諸多挑戰。首先，診斷困難導致很多患者無法獲得有效的治療方案。第二，對于MDR-TB患者治療過程中出現的不良反應是常見的。在一項隊列研究中，接受注射劑治療的患兒中有25%以上出現了聽力喪失[17]。第三，兒童及青少年患者可選擇的治療藥物更受限制。

盡管關于兒童患者使用貝達喹啉的現有數據有限，導致WHO聲明“由于缺乏安全性和有效性的證據，不建議在孕婦和兒童中使用該藥物”，但因其良好的有效性和安全性，以及世界范圍內越來越多兒童患者使用貝達喹啉治療結局的呈現，在《世界衛生組織耐藥結核病治療整合版指南》[8]、《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[18]和《歐洲兒童和青少年耐藥結核病指導》[9]中指出，貝達喹啉可謹慎用于≥6歲兒童，對于6～17歲的青少年患者，也可將貝達喹啉用于長程治療方案中(極低證據)。但因<6歲的兒童使用貝達喹啉的數據少，在嬰幼兒中無使用經驗，因此不推薦使用。2022年WHO對于兒童及青少年肺結核管理指南指出：對于6歲以下MDR-TB的患者推薦使用含貝達喹啉全口服治療方案(極低證據)，對于使用二線抗結核藥物未滿1個月的MDR/RR-TB患者推薦使用9～12個月含貝達喹啉的全口服短程治療方案，其中，對氟喹諾酮類藥物耐藥的患者排除在外，對6～17歲MDR-TB患者推薦使用含貝達喹啉的長程治療方案(極低證據)[19]。2022年WHO對于兒童及青少年肺結核伙伴手冊指出：對于14歲以上、體質量>35 kg、既往未曾使用貝達喹啉、利奈唑胺或者使用時間在2周以內、氟喹諾酮類藥物耐藥的青少年耐藥肺結核患者可使用貝達喹啉、普瑞馬尼、利奈唑胺方案[20]。

在臨床治療過程中，貝達喹啉的使用年齡限制導致部分兒童及青少年患者的耐藥方案用藥選擇難以獲益。盡管目前在兒童及青少年患者中缺乏貝達喹啉藥代動力學研究，但仍推薦與其他二線抗結核藥物聯用治療結核病。因貝達喹啉的使用可代替二線注射劑的使用，故降低了由此導致的不良反應[19]和較差的依從性和治療便捷性。對于青少年耐藥結核病患者，推薦使用貝達喹啉，但需要在隨訪過程中監測心電圖，有利于及時發現QTc間期延長。本研究結果顯示，12例患者在24周治療結束時均實現痰培養陰轉且持續陰性，9例患者出現不同程度的藥物不良反應，均未停用貝達喹啉，且沒有患者因為貝達喹啉相關不良反應而中斷。多項研究證實含貝達喹啉治療方案在兒童及青少年中已獲得良好效果， Achar等[21]的研究納入27例年齡<18歲服用貝達喹啉的患者，包括9例pre-XDR-TB和18例XDR-TB患者，結果顯示，20例患者完成貝達喹啉治療，平均治療周期為172 d，在整個療程治療結束后，所有患者痰培養均為陰性，盡管5例患者QTc出現3級、4級延長，但并未停用貝達喹啉，其中4例患者QTc較基線增加60 ms，經過補充電解質治療后患者情況于1個月內得到明顯改善，并繼續服藥。1例青少年患者于貝達喹啉治療6個月內反復出現QTc>500 ms，補充電解質后情況并無改善，遂停用莫西沙星、氯法齊明，復查QTc恢復正常?？梢?，含有貝達喹啉的治療方案在兒童及青少年耐藥肺結核中均獲得了初步的成功。另一項來自白俄羅斯的隊列研究招募40例<18歲的兒童及青少年耐藥肺結核患者[22]，其中包含了20例XDR-TB患者，15例pre-XDR-TB患者，5例RR-TB患者。20例患者使用德拉馬尼治療，21例患者采用貝達喹啉治療，其中1例患者同時采用這兩種藥物。所有基線痰培養陽性(34例)的患者均于治療3個月內實現痰培養陰轉，中位陰轉時間為1.1個月，治療結束后6個月、12個月進行隨訪發現均無復發。共有224項藥物相關不良反應，其中76%為輕度，僅有10項為嚴重不良反應，其中1例患者出現致命性低鈣血癥。最常見的藥物不良反應為血液系統及淋巴系統損傷，其中94%的藥物不良反應在治療后均得到了解決[22]。Moodliar等[23]分別測定≥12～18歲和5～12歲的患者服用貝達喹啉3個月后168 h曲線下面積，結果顯示為成人目標值的60%～140%，整個治療過程中無引起治療中斷的不良反應，無QTc>460 ms、無死亡，這對兒童及青少年采用貝達喹啉治療24周提供了與成人相當的藥代動力學及安全性。以上研究結果均表明，對于兒童及青少年MDR-TB和XDR-TB患者使用貝達喹啉、德拉馬尼效果顯著，安全性也較好。

綜上所述，貝達喹啉聯合常規方案治療青少年耐藥肺結核患者獲得了較好的臨床療效且安全性較好，未發生與貝達喹啉相關的臨床心臟事件或死亡，豐富了耐藥患者的臨床藥物種類，為臨床治療提供了更多選擇。

本研究存在一定局限性。作為單中心的數據，樣本量較小，檢驗功效值偏低。因此，MDR-TB患者使用含貝達喹啉方案的療效及安全性評價，仍需要擴大樣本量以進一步觀察其遠期療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻薛玉：實施研究、撰寫論文、整理和分析數據；張靜、陳燕琴、李文勝、雷軒、周琨和繳艷：病例收集；聶文娟和初乃惠：文章修改和指導