《結核病流行背景下胸內結節病與結核病臨床鑒別與處置專家共識》解讀

曾誼 胡紅玲 李智勇 周暉 陳禹 張培澤 方芳 賴曉宇 路希維

胸內結節病與結核病在組織病理上均表現為上皮樣肉芽腫，在影像學上也經常會遇到“同影異病”的困惑，容易造成結節病誤診和誤治[1-2]，是臨床診療的難點之一。由于結節病與結核病診療分屬呼吸病和結核病學科，彼此基于疾病的認識、診療側重點及研究進展各不相同，造成診斷和處置流程上難以統一。為解決這一問題，中國防癆協會多學科診療分會、《中國防癆雜志》編輯委員會和中華醫學會放射學分會臨床多學科合作工作組聯合組織全國結核病科、呼吸科、病理科、影像科及關聯學科專家，編制了《結核病流行背景下胸內結節病與結核病臨床鑒別與處置專家共識》(以下簡稱“《共識》”)，對兩種疾病的臨床特征和鑒別診斷進行了全面闡述，在影像學診斷、支氣管鏡檢查、病理學診斷和病原學檢查等方面給出了具體的推薦意見，并嘗試建立了結節病與結核病鑒別與處置流程。作為該《共識》的執筆者和參與者，筆者深刻體會到多學科合作模式在破解臨床難題中的突出作用。現謹就幾個難點問題結合《共識》進行解讀，歡迎同道批評指正。

一、在結節病和結核病鑒別中亟待解決的問題

目前，在結節病和結核病鑒別過程中，尚有諸多需要厘清的問題，需要各相關專科共同關注，合力解決，這也是編制《共識》的初衷。在收集問題階段，結核科、呼吸科、病理科及其他關聯學科專家共同參與，通過頭腦風暴與磋商，最終確定了若干需要解決的問題，概括起來有以下5個方面。

(一)胸內結節病診斷亟待建立系統思維和整體化原則

結節病是一種以非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫為病理特征的系統性疾病，除累及胸內結構外，還可引起皮膚、肝或胃腸道、眼、腎、神經系統、心臟、肌肉和骨骼的病變。對于診斷困難的病例，應重視收集胸外器官和組織受累的線索，而做好這項工作并非易事。特別是結核病專科醫師，不但要加強結節病相關知識更新，還要掌握多學科的臨床實踐技能，在認真做好病史采集、體格檢查和器官功能評價的基礎上，發現多器官病變的關聯性，綜合分析臨床特征、影像學和輔助檢查的證據做出臨床決策。

(二)用于診斷結節病和結核病的檢測指標在兩病鑒別中需要重新評價。

目前，尚缺乏高效的生物學標志物用于結節病與結核病鑒別。支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的CD4+T細胞/CD8+T細胞比值、血清血管緊張素轉化酶(serum angiotensin converting enzyme，sACE)等在結節病診斷中具有一定價值。但上述指標在結核病患者中也可升高，診斷閾值有部分交叉和重疊。特別是在結核病高流行地區，需要重新評價其在兩病鑒別診斷中的作用。

(三)重視結節病與結核病比較影像學研究，提升甄別能力

結節病與結核病的影像學表現具有相似性，互為“模仿者”。結核病流行背景下，縱隔與肺門淋巴結腫大需要重點排除結核病。結節病的肺部不典型CT征象，諸如病變的不對稱性分布、微結節簇集征(clustered micronodules，CMN)、反暈征(reversed halo sign，RHS)、空洞、腫塊及大結節等征象與肺結核難以區分。“同影異病”給影像學診斷帶來挑戰。在影像學診斷上，應摒棄僅憑個別征象做出診斷的做法。建立對胸部病變征象群進行整體評價的原則。另外，還需注重征象的挖掘和經驗積累，提升甄別能力，善于在“同影”中發現不同之處。

(四)組織標本的病理診斷和分子病理學診斷面臨的困惑

隨著微創活檢技術的普及，小標本取材顯著增多，這也給結節病的病理診斷帶來新挑戰。對組織標本開展結核分枝桿菌檢查是排除和確定結核病的重要手段，但約20%的結節病的病理組織標本(尤其是淋巴結組織標本)經結核分枝桿菌DNA檢測呈陽性。這也給臨床解讀和認定帶來困惑。如何選擇適宜的結核分枝桿菌檢測技術，如何對陽性結果進行客觀解讀，這些問題正亟待形成共識。

(五)結節病患者的結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)篩查與管理已成為當前亟待解決的問題

近幾年來，LTBI篩查和管理已成為國際上終止結核病行動計劃的主要內容之一。長期使用生物制劑和糖皮質激素的結節病患者屬于結核病發病高風險人群，但截至目前，尚未對這類患者開展LTBI篩查與預防性治療管理進行推薦。

二、《共識》以問題為導向提出了若干臨床問題的解決辦法

(一)《共識》強調了病史和查體對兩病鑒別的重要性，胸外受累證據的采集有助于結節病與結核病鑒別

結節病與結核病均以慢性和亞急性病程為主。其中，乏力、低熱、體質量下降、盜汗等全身癥狀，多見于結核病，但亦可見于1/3左右的活動性結節病[3]。結節病患者呼吸道癥狀表現為干咳少痰為主。肺結核多表現為咳嗽、咳痰和咯血癥狀。相比之下，結節病咳痰和咯血少見，但隨著癥狀隱匿性結核病的增多，單純依靠癥狀仍難以鑒別。對于胸內結節病與肺結核難以鑒別的情況，《共識》推薦應進一步尋找胸外器官受累證據，這對專科醫師的臨床基本功提出了更高的要求。在結節病的胸外器官受累分布中，結節病淺表淋巴結腫大、皮膚病變和眼病變最常見，其他器官也可累及。而肺結核合并肺外結核多與血行播散有關，以頸部淋巴結結核和結核性漿膜腔積液為主，還包括骨結核、腎結核和結核性腦膜炎等。兩病的器官累及有所不同，結合臨床表現和影像學表現易于區分。雖然《共識》中列出了一些鑒別困難的器官受累情況，如結核分枝桿菌感染后的超敏反應，包括反應性骨關節炎(Poncet綜合征)、結節性紅斑、皮下結節及結核性眼炎等，但臨床較為少見，同時，合并肺內病變和縱隔淋巴結腫大則更為罕見。因此，重視病史采集和體格檢查，結合線索進行器官功能篩查，掌握疾病的整體特征，有利于抓住鑒別要點，提高診斷效率。

(二)《共識》對各種實驗室檢查指標在兩病鑒別中的價值進行了評價，更新了認識

《共識》指出了sACE、BALF的細胞學檢查及CD4+/CD8+T細胞比值等指標在結節病與結核病鑒別中的不足。sACE主要由肉芽腫上皮細胞和巨噬細胞分泌，故sACE水平從一定程度上可反映體內肉芽腫負荷，但由于其敏感度和特異度較低，在國內外有關指南和共識中均未作為診斷指標推薦。研究表明，部分活動性肺結核患者的sACE水平也會升高[4-5]，《共識》也未將sACE推薦用于兩者鑒別。結節病患者BALF以淋巴細胞為主，CD4+/CD8+T細胞比值>3.5，特異度較高，但敏感度偏低，且與肺結核有一定的重疊[6-7]，所以《共識》僅對CD4+/CD8+T細胞比值在兩病鑒別中給予了謹慎推薦，而對BALF進行結核分枝桿菌病原學檢測進行了著重推薦，其目的在于充分發揮BALF標本在結核病鑒別中的價值，減少不必要的創傷性活檢。與結節病患者相比，結核病患者外周血白細胞和中性粒細胞計數、中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血紅細胞沉降率、C反應蛋白升高，而白蛋白降低。NLR=2.55可作為結核病與結節病區分的截斷值，敏感度為79%，特異度為69%[8]，但仍面臨敏感度和特異度不高的問題，僅供參考。截至目前，尚無可靠的血清學標志物用于兩病鑒別，這也暴露出了兩者鑒別的復雜性和艱難性。

結節病相關胸腔積液較為少見，胸腔積液常規為滲出液，且部分患者腺苷脫氨酶水平升高，難以與結核性胸膜炎鑒別，需結合胸部CT表現，必要時通過胸膜活檢證實。結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)和γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays，IGRA)是結核病發病高風險人群LTBI篩查的主要手段。由于二者均無法識別活動性結核病與LTBI，不能用于兩病鑒別診斷，但在《共識》中建議對IGRA和TST陽性的結節病疑似病例啟動活動性肺結核排查程序，這在結核病高流行地區顯得尤為重要。

(三)《共識》提出了基于結節病與結核病影像學診斷分級原則

影像學在兩種疾病的鑒別中發揮重要作用。高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)和增強CT可對肺結節的分布特征和縱隔淋巴結壞死作出評價，可將大部分肺結核與肺結節病區別開來。鑒別困難的病例往往具有影像學不典型或分布特征不確定的特點。為此，《共識》建立了影像學分級診斷原則，基于結節病與結核病診斷可采用“確定、可能性大、不確定、可能性小和否定”5個等級對征象表現進行客觀評價。《共識》提出，對于“不確定型”應通過對影像學征象深入的挖掘和細節的觀察，盡可能做出傾向性的診斷。

1.肺部病變影像學診斷：(1)確定和否定級別的典型CT征象：肺結節病典型HRCT征象為肺內淋巴管周圍分布微小結節，多分布于支氣管血管束周圍、胸膜下、葉間裂旁和小葉間隔[9]，呈對稱性和中上肺分布為主，以上典型表現對結節病具有診斷價值；肺結核典型HRCT表現為結節呈小葉中心分布，合并存在樹芽征、空洞、支氣管壁增厚、肺實變、纖維化和鈣化等多形性特征。這些征象群對肺結核具有診斷價值，同時也為結節病否定級別征象。(2)不確定型的非典型CT征象：非典型CT征象主要包括CMN、星系征、RHS、空洞、斑塊/腫塊、實變、淋巴結壞死/強化不均勻、磨玻璃密度影，以及胸膜受累等，這些征象在結節病檢出率較低，多提示為活動期征象。肺纖維化等為結節病非活動期征象，但經常會與肺結核導致的肺纖維化混淆。

以下列舉幾種不典型征象進行說明：(1)CMN是結核病和結節病的少見的共性特征。結節病CMN呈微結節簇集分布，微結節排列不規則，可伴發間隔間質不規則增厚。呈單發或多發簇狀分布，但進展緩慢，壞死少見。微結節可聚集融合形成大結節，周圍伴微結節，稱為“星系征”。肺結核CMN也表現為微結節簇集，形態與結節病相似，但微結節排列規則，間質反應程度較輕。早期病變周圍可檢出“邊緣征”，為小葉中心結節和樹芽征，對結核病有提示意義[10]。結核病CMN進展緩慢，但偶有發生融合實變或壞死，與結節病有所不同。(2)斑塊狀病灶、腫塊和肺實變。結節病在進展過程中因結節聚集和融合形成腫塊和實變，界限不清，多呈雙側分布，伴或不伴空氣支氣管征。肺結核的斑塊和實變病灶多呈節段性分布，周圍常伴發衛星灶，呈小葉中心分布，增強后病灶中心呈無強化的低密度區，提示干酪壞死，壞死物質排出后形成蟲噬狀空洞。(3)RHS 是一種特殊的影像學征象，在結節病和結核病均可檢出[11]。肺結核和結節病RHS可單發或多發，環島壁由微結節堆積形成，單純依靠RHS的形態難以將二者進行區分，需結合其他征象綜合評價。結節病RHS可同時伴縱隔肺門淋巴結腫大，而結核病則較為少見。(4)氣道病變。結節病出現大氣道受累少見，表現為氣道環形增厚狹窄、結節狀或腫塊狀增厚[12]。比較而言，結核病大氣道受累更常見，多為長段的支氣管壁增厚、管腔狹窄和閉塞。(5)空洞病變。結節病空洞少見[13]，空洞通常較小、圓形和薄壁空洞，也可見厚壁不規則空洞，較大的空洞內可見分隔帶[13-14]，形成與缺血性壞死有關，也可以為繼發感染所致，需結合臨床相關檢查進行診斷。空洞是肺結核的常見征象，空洞形態多樣，內壁光滑，常可見引流支氣管和氣道播散征象。(6)肺纖維化。約15% 肺結節病發生纖維化。在結節病纖維化期，可出現近端支氣管扭曲、彌漫性條索影、外周蜂窩影、肺大皰和瘢痕旁肺氣腫樣改變[15]。這些病變往往是雙側的，累及中上肺。結節病纖維化期影像學表現與慢性肺結核、矽肺等疾病相似。較結節病而言，結核病的蜂窩樣改變相對少見，而且病變往往是不對稱的，多合并慢性纖維厚壁空洞或巨大殘腔。(7)胸膜病變。只有1%的結節病出現胸腔積液，往往發生在肺部或全身廣泛受累的患者，診斷尚需結合臨床。

2.胸部淋巴結腫大影像學診斷：(1)確定及否定級別的典型征象：胸內結節病典型CT征象表現為雙側對稱性肺門和縱隔淋巴結腫大，淋巴結密度均勻，分布離散，缺乏融合趨向，周圍脂肪間隙清晰，具有診斷價值。而縱隔及肺門淋巴結結核容易發生壞死，增強CT呈環形強化為其特征性表現，淋巴結可融合聚集，周圍脂肪間隙模糊，可侵蝕鄰近氣道，形成淋巴結支氣管瘺。這些典型征象對結核病具有診斷價值，同時亦為結節病的排除證據。(2)不確定型的非典型征象：主要包括非對稱性分布縱隔淋巴結腫大、淋巴結局灶性壞死和淋巴結鈣化等。對“同影異病”的征象深入挖掘可提高鑒別診斷能力。研究發現，薄層增強CT掃描顯示的腫大淋巴結內的“黑珍珠簇集征”對結節病診斷具有提示價值[16]。結節病胸內淋巴結在FSE-T2WI和增強MRI圖像上表現為內部低信號區域，周圍環繞高信號(相對于椎旁肌肉)，稱之為“暗淋巴結征”。該征象見于49%的結節病，可能與淋巴結中央纖維化有關[17]。結節病淋巴結鈣化多見于40%～50%的長期結節病患者，且多為雙側肺門鈣化或局灶樣鈣化，結節病鈣化的模式可以是無定形、點狀或蛋殼狀，尚未有淋巴結結核表現為類似鈣化模式的報道。需要指出的是，部分淋巴結結核以增生性為主，可以不發生壞死，需借助病理診斷。

《共識》指出，在進行影像學鑒別時，要在對諸征象準確識別的基礎上，從整體上把握征象群的特征和相互關系才能作出準確判斷，通過多學科討論提供決策的參考證據。實踐證明，對不確定性征象的細致觀察與經驗積累可以提高甄別能力，加強影像學動態隨訪以評價病變演變規律，同時，加強影像科與臨床科室的溝通和交流，可對部分不確定征象作出可能性大或可能性小的判斷。

(四)《共識》將病原學檢測作為胸內結節病與肺結核鑒別的重要手段，并針對BALF與組織標本病原學檢測技術形成了不同的推薦意見

結核分枝桿菌病原學檢測是診斷結核病的重要手段，包括涂片和培養，以及分子生物學檢測等。隨著我國結核病現代防控策略的推進，結核病定點醫療機構綜合運用多種病原學檢測技術，使得肺結核的病原學陽性率可達到50%。需與結節病鑒別的主要為涂陰肺結核或縱隔淋巴結結核。BALF屬于呼吸道標本，對其進行結核分枝桿菌分子生物學檢測，可提高涂陰肺結核的病原學陽性率，結果是可靠的[18]。在結節病與結核病鑒別時，《共識》推薦常規對BALF、穿刺標本等進行GeneXpert MTB/RIF檢測，旨在提升結核分枝桿菌病原學檢出率[19]，簡化兩種疾病鑒別的流程。

對結節病組織標本中結核分枝桿菌的分子生物學研究一直是個熱點[20-22]。Gupta等[20]通過薈萃分析發現，26.4%(231/874)結節病組織樣本(主要為淋巴結組織樣本)分枝桿菌PCR檢測為陽性，其中，81.0%為結核分枝桿菌。推測在結核病高負擔國家，結核分枝桿菌可能是結節病發病的誘因。另一項基于36項研究的薈萃分析顯示，結節病與非結核分枝桿菌和結核分枝桿菌感染均存在關聯，OR(95%CI)值分別為 10.39(5.25～20.56)和 4.29(2.60～7.08)[23]。國內學者對13 項關于結節病患者針對結核分枝桿菌抗原免疫反應的公開研究進行薈萃分析，證實了分枝桿菌與結節病之間存在關聯[24]。體內的不溶性分枝桿菌抗原與結節病的發病機制有關，而不是整個分枝桿菌引發的Ⅳ型免疫反應。通過文獻歸納分析發現，結節病組織標本中結核分枝桿菌DNA檢出率往往與患者所在地區的結核病流行背景相關。截至目前，分枝桿菌與結節病的機制研究仍存在爭議。持反對意見的學者指出，由于分子生物學分析的樣本都是在結節病診斷后獲得的，存在反向因果偏倚[25]。在結核病高流行地區，既往感染或陳舊性病變者的淋巴結組織或肺組織檢出死菌或結核分枝桿菌基因片段的可能性是存在的。這也造成了對結核分枝桿菌的DNA檢測陽性結果的解讀產生困惑。在撰寫《共識》過程中，專家組沒有對結核分枝桿菌參與結節病發病的學說進行否定，而是結合工作實際，并基于科赫法則，認為評價病原微生物的致病性需滿足：患者病變內的細菌確實可以分離出來，即可以在培養基里培養出純系的菌株，而且這種純系菌株可以再次感染人類或動物。基于該理論，專家組推薦對組織標本進行抗酸染色檢查的同時應進行培養，以獲得生長活性的結核分枝桿菌作為診斷的金標準。該推薦意見較好地解決了臨床上對于結節病病理組織檢出DNA陽性的困惑。另外，《共識》沒有否定組織標本行結核分枝桿菌核酸檢測的價值，而是將其作為必要的補充診斷手段。客觀地講，由于培養技術耗時較長，難以滿足臨床的即時診斷需求。分子生物學檢測可以快速回報結果，后期再與培養結果進行比對，仍然具有意義。例如，如組織標本抗酸染色和培養陰性，而結核分枝桿菌DNA陽性，如經臨床評價考慮結核病可能時，結核分枝桿菌DNA陽性結果對診斷具有提示意義，可以作為抗結核治療的依據。另外，由于結核分枝桿菌是一種致病菌，如經組織培養陽性，即使影像學檢查符合胸內結節病表現，也應建議首先抗結核治療，并在治療過程中密切觀察病情變化，如確定存在兩病重疊發病可能，可酌情考慮聯合結節病治療。

(五)《共識》提出了結節病與結核病臨床鑒別工作流程

《共識》推薦通過對多學科協作解決結節病與結核病的鑒別難題，通過綜合分析和評價結節病與結核病的臨床證據強弱，集體做出臨床決策。

多學科協作前需獲得患者詳實的臨床信息，必要時啟動專科檢查。對于疑似結節病患者，實驗室檢查包括：結核分枝桿菌病原學檢查、IGRA或TST、血常規、肝腎功能全項檢查、sACE、血和尿鈣檢查等。胸內病變推薦使用肺HRCT和增強CT，可根據支氣管鏡下特點選擇適宜的活檢技術。發現肺外器官受累可疑線索可借助超聲、CT或MRI手段進行評價。在結節病與結核病鑒別中，病理學與病原學證據不可或缺。病原學檢查包括組織切片抗酸染色、新鮮組織的結核分枝桿菌培養及菌種鑒定。如病理診斷與病原學檢查的吻合性差或傳統病原學檢查陰性時，分子生物學檢測可作為補充性證據使用。

在完善臨床、影像學、病理學和病原學證據的基礎上，建議由結核科和呼吸科共同主導，參與學科包括但不限于呼吸科、結核科、影像科等。通過臨床證據評價，做出診斷或臨床決策，并指導下一步診斷計劃。針對病原學檢查和病理診斷的矛盾問題須與臨床、影像學、病理學和病原學等多學科醫師溝通，重新評價證據強弱，做出臨床決策。對于無法達成共識的病例，建議采取診斷性治療的手段，可通過觀察疾病轉歸和進展特點，做出最終判斷。由于兩者并存和互為轉化的機制尚不明確，應全程隨訪觀察，開展隊列研究，進一步闡明兩病的關聯性。

(六)《共識》首次提出了結節病高風險人群合并LTBI的預防性治療

目前，針對結節病合并LTBI發病風險的隊列研究不多，因此，《共識》未對全部結節病患者進行常規LTBI篩查作出推薦。通過文獻系統分析，結節病患者罹患肺結核主要與其長期使用糖皮質激素、免疫抑制劑或生物制劑相關，因此，《共識》參照世界衛生組織發布的Latenttuberculosisinfection:updatedandconsolidatedguidelinesforprogrammaticmanagement將接受糖皮質激素、抗腫瘤壞死因子治療，以及接受器官移植、血液透析，肺結核密切接觸及合并HIV感染的結節病患者作為結核病發病高風險人群，推薦進行LTBI篩查，并對篩查出的LTBI 者進行預防性治療。《共識》推薦TST和IGRA作為結節病高風險人群LTBI篩查手段[26]。由于結節病患者的T細胞無反應性，《共識》對于TST和IGRA假陰性的問題給出了密切隨訪的建議。由于LTBI與結節病發病可能存在關聯，以及二者難以鑒別的情況，再結合我國的異煙肼高耐藥率實際，《共識》建議采取異煙肼聯合利福平(或利福噴丁)預防性治療，具有潛在的益處。

三、展望

實際上，本次《共識》形成的鑒別診斷流程仍顯繁瑣，也期待隨著遺傳學、基因組學、免疫學的基礎研究逐步深入，結節病與結核病鑒別的新技術和新手段早日問世，解決當前困境。關于結節病和結核病可能是一種疾病的兩種對立表現形式且有重疊的假說還需要通過循證醫學研究來反駁或確認兩者之間的潛在聯系。用于鑒別結節病與結核病的新的生物學標志物遴選是未來的主要研究方向。另外，人工智能技術，特別是基于血液轉錄微陣列的信號強度數據的多層神經網絡模型用于區分肺結核和結節病鑒別也取得了進展[27]。以上研究有望在結核病和結節病鑒別中開辟一條更有效的途徑。因此，該《共識》仍屬階段性共識，隨著基礎性研究工作的推進及新手段的應用，需要及時進行更新。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻曾誼：實施研究、采集數據、分析/解釋數據、起草文章、支持性貢獻；胡紅玲、李智勇、周暉、陳禹、張培澤、方芳和賴曉宇：實施研究、采集數據、起草文章、支持性貢獻；路希維：實施研究、分析/解釋數據、起草文章、對文章的知識性內容作批評性審閱、指導、支持性貢獻