系統性紅斑狼瘡合并結核感染患者臨床干預及隨訪情況的回顧性分析

周倩 鄧國防 王慶文

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)作為自身免疫性疾病，常使用激素、環磷酰胺，以及甲氨蝶呤等免疫抑制劑治療。這些藥物的應用常常會降低患者自身免疫力，進而導致患者出現病原體感染，特別是結核分枝桿菌感染[1-2]。在SLE患者臨床治療過程中，如何有效預防、早期診斷及合理治療結核感染一直困擾著臨床醫師。此外，SLE合并結核病患者在使用免疫抑制劑等藥物時，如何權衡藥物用量和用藥時機也是臨床治療的難題之一。因此，重視SLE合并結核感染的臨床診治具有重要意義。為了解SLE患者結核感染及其轉歸情況，筆者回顧性分析了北京大學深圳醫院2014年11月到2020年3月入院治療并連續隨訪2年以上的SLE患者的結核感染情況，現報告如下，以期為SLE患者的結核病防治提供參考。

對象和方法

一、研究對象納入

1.研究對象：采用回顧性研究方法，通過病案系統搜集北京大學深圳醫院風濕免疫科2014年11月到2020年3月收治的486例SLE患者作為研究對象。研究對象于SLE確診后均行結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)、γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays，IGRA)、胸部影像學檢查等，且連續隨訪2年以上。收集研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、SLE病程、TST結果、IGRA結果、影像學檢查結果、血生化檢測結果及用藥情況等。將合并結核感染者分為活動性結核病組和非活動性結核病組[包括結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)和陳舊性結核病]；將LTBI者根據是否進行預防性抗結核治療分為預防治療組和未預防治療組。

2.診斷標準：(1)活動性結核病：參照《WS 196—2017 結核病分類》[3]和《WS 288—2017 肺結核診斷》[4]。(2)LTBI：TST陽性或IGRA陽性且無活動性結核病的臨床表現[3，5]。需要說明的是，對于接受免疫抑制劑治療>1個月，服用中大劑量且長期使用糖皮質激素，TST硬結平均直徑≥5 mm，即可判斷為LTBI[4，6]。(3)陳舊性結核病：既往有結核病病史并進行了抗結核治療，且現無活動性結核病臨床表現。(4)SLE：參照2012年國際狼瘡協作組(SLICC)發布的SLE的分類標準[7]，并參照系統性紅斑狼瘡疾病活動性指數-2000(SLE disease activity index-2000，SLEDAI-2000)對疾病活動度進行評分。

3.排除標準：(1)合并其他自身免疫性疾病，如抗磷脂綜合征、干燥綜合征、系統性硬化癥等；(2)重要病例資料數據不全[未行TST、IGRA檢測及肺部高分辨CT(HRCT)等]或失訪；(3)合并其他細菌、真菌、病毒感染。

二、結核感染檢測

1.TST(TB-PPD)：左前臂掌側1/3中央皮內注射5 IU結核菌素純蛋白衍化物(購自北京祥瑞生物制品有限公司)，48～72 h(可能延長至96 h)后觀察TST反應，測量硬結平均直徑。硬結平均直徑≥5 mm表示陽性[8-9]。

2.IGRA：抽取研究對象靜脈血5 ml，肝素鋰抗凝，采用酶聯免疫吸附試驗進行檢測(試劑盒購自英國牛津儀器集團)，所有操作按照試劑說明書進行，如果γ-干擾素的值(以IU/ml為單位)高于檢測上限，則被視為陽性[10-12]。

3. 影像學檢查：所有研究對象均行肺部HRCT檢查，用于有無活動性結核病診斷依據，結果由兩位影像科醫師獨立判讀。

三、統計學處理

結 果

一、基本特征

486例研究對象中包括男性45例(9.3%)，女性441例(90.7%)；年齡范圍12～78歲，平均年齡為(34.3±10.7)歲；TST陽性42例(8.6%)，IGRA陽性77例(15.8%)。研究對象結核感染發生率為20.8%(101/486)，其中，活動性結核病者15例(3.1%)，包括肺外結核4例；非活動性結核病者86例(17.7%)，包括LTBI者74例(15.2%)，陳舊性結核病者12例(2.5%)。LTBI者中未進行預防性抗結核治療者占87.8%(65/74)，進行預防性抗結核治療者占12.2%(9/74)；陳舊性結核病者中進行預防性抗結核治療者占41.7%(5/12)。

二、活動性結核病組與非活動性結核病組情況分析

非活動性結核病組和活動性結核病組在年齡、性別分布、合并癥(糖尿病、HIV、惡性腫瘤)、吸煙史、結核病接觸史、SLEDAI-2000評分、血紅細胞沉降率水平、白細胞計數水平、淋巴細胞百分比水平、補體C3水平、補體C4水平、超敏C反應蛋白水平，以及糖皮質激素的日均劑量和免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環孢素、羥氯喹、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司、生物制劑)使用情況的差異均無統計學意義?；顒有越Y核病組的SLE病程明顯長于非活動性結核病組，使用激素沖擊治療、來氟米特及環磷酰胺治療的比例明顯高于非活動性結核病組，差異均有統計學意義(表1)。經隨訪2年及以上，活動性結核病組均行規范抗結核治療，13例(86.7%)治愈，2例(13.3%)未愈，無死亡病例；非活動性結核病組中LTBI未行抗結核預防性治療者中有2例(2.3%)發展為活動性結核病。

表1 SLE合并活動性結核病組與合并非活動性結核病組相關臨床資料的比較

續表1

三、預防治療組與未預防治療組情況分析

SLE合并LTBI者共74例，其中，進行抗結核預防性治療組9例(12.2%)，未預防治療組65例(87.8%)。兩組在性別分布、年齡、SLE病程、合并疾病(糖尿病、HIV感染、惡性腫瘤)、吸煙史、結核病接觸史、SLEDAI-2000評分、血紅細胞沉降率水平、白細胞計數水平、淋巴細胞百分比水平、補體C3水平、補體C4水平等的差異無統計學意義。預防治療組使用糖皮質激素劑量明顯高于未預防治療組；使用環磷酰胺和甲氨蝶呤治療的比例明顯高于未預防治療組，差異均有統計學意義。而兩組使用馬替麥考酚酯、環孢素、來氟米特、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司及生物制劑的差異均無統計學意義(表2)。

表2 SLE合并LTBI者中進行預防性抗結核治療組與未治療組相關臨床資料的比較

續表2

經隨訪2年及以上，未預防治療組有2例(3.1%)發展為活動性結核病，預防治療組未見，差異無統計學意義(Fisher精確概率法，P=1.000)。未預防治療組2例LTBI發展為活動性結核病患者，均為肺結核。病例1：年齡27歲，SLE病程84個月，SLEDAI-2000評分16分，合并狼瘡性腎炎，超敏C反應蛋白、白細胞計數、淋巴細胞百分比無異常，伴有補體C3、C4水平下降，隨訪LTBI發展為活動性結核病時在使用大劑量糖皮質激素治療。病例2：年齡29歲，SLE病程72個月，SLEDAI-2000評分18分，合并狼瘡性腎炎，超敏C反應蛋白、白細胞計數、淋巴細胞百分比無異常，伴有補體C3、C4水平下降，隨訪LTBI發展為活動性結核病時在使用大劑量糖皮質激素及環磷酰胺治療。

討 論

據世界衛生組織估算，全球LTBI人群接近20億，其中，約5%～10%的人將在其一生中發展為活動性結核病[13]。研究顯示，SLE患者的活動性結核病發病率比普通人群高3倍[14]。即使在結核病發病率較低的國家，SLE患者發生活動性結核病的風險也明顯高于普通人群[15-16]。此外，糖皮質激素和免疫抑制劑的使用亦增加了SLE合并LTBI者發展為活動性結核病的風險[17-19]。本研究486例SLE患者中合并活動性結核病者有15例，活動性結核病的患病率為3.1%，明顯高于普通人群[20-21]。這與SLE疾病狀態下免疫功能紊亂，以及使用大劑量激素、免疫抑制劑治療導致機體免疫力低下相關[1，17-19]。

本研究結果顯示，SLE合并活動性結核病者較合并非活動性結核病者的SLE病程長、使用糖皮質激素的量多、環磷酰胺使用者比例高。SLE合并活動性結核病者病程長，可能與累積使用激素及免疫抑制劑的量相對較多相關，說明糖皮質激素的使用劑量、來氟米特及環磷酰胺的使用會影響SLE患者發生活動性結核病，與目前研究結果相符[17-18]。Lao等[17]對中山大學附屬第一醫院收治的1108例患者進行回顧性研究，發現SLE合并活動性結核病者有59例(5.3%)，糖皮質激素累積使用劑量與SLE患者的結核感染有關。詹鐘平等[18]對782例患者行回顧性研究，其中，SLE合并活動性結核病者共有42例(5.4%)，結果顯示，糖皮質激素日均使用劑量與活動性結核病患病相關。Xiao等[22]研究認為SLE患者使用糖皮質激素、環磷酰胺和馬替麥考酚酯治療應警惕結核感染。Torres-González 等[23]研究發現，SLE患者潑尼松的累積使用劑量與結核病患病相關。高磊等[24]研究認為，糖皮質激素的使用是SLE發生結核病的風險因素。Greenstein等[19]研究發現結核病是SLE最常見的合并癥之一。本研究中，隨訪結果顯示，活動性結核病組患者經規范抗結核治療，13例治愈，2例未愈，無死亡病例。SLE合并結核感染治療難度較普通人群高。研究表明，結核感染可誘發或加重SLE抑制自身抗體的產生和細菌抗原誘導的T細胞耐受旁路，誘發SLE病情加重，從而增加結核病的治療難度[17，23]。SLE合并活動性結核病者在SLE患者中治療難度大，病亡率高[25]。

SLE合并LTBI者中進行預防性抗結核治療組與未預防治療組相比，糖皮質激素使用量大且使用環磷酰胺、甲氨蝶呤治療的患者多，表明臨床工作中風濕科醫生傾向于對SLE合并LTBI者使用大劑量激素、環磷酰胺、甲氨蝶呤的患者行預防性抗結核治療。經隨訪2年及以上，發現未預防治療組發展為活動性結核病者有2例(3.1%)，而預防治療組未見。但由于本次研究中預防治療組僅有9例患者，故該結果還有待進一步研究。但目前有其他研究數據顯示，SLE合并LTBI者發展為活動性結核病的風險高，應積極對其進行預防性抗結核治療。Long等[16]對風濕病合并LTBI者進行了一項前瞻性研究，結果發現，21.8%(349/1600)的患者IGRA檢測陽性，提示LTBI。隨訪2年，IGRA陽性者有18例(5.16%)發展為活動性結核病，而IGRA陰性者僅4例(0.35%)發展為活動性結核病；其中，SLE合并LTBI者發展為活動性結核病的比例最高，大劑量糖皮質激素(>15 mg/d)及免疫抑制劑的使用與LTBI發展為活動性結核病相關。

目前，SLE合并LTBI者預防性抗結核治療的比例較低，可能與以下幾個方面相關：(1)抗結核藥物不良反應大，療程相對較長；而且LTBI無臨床癥狀，部分患者因考慮藥物不良反應等因素拒絕進行預防性抗結核治療。(2)國內外目前仍缺乏規范的指南或專家共識及大規模的流行病學調查數據可供指導治療。(3)臨床醫師對SLE等風濕病合并LTBI 患者的重視程度不足，診療經驗欠缺。

本研究存在的不足：(1)研究對象來源為住院患者，存在選擇偏倚；(2)研究為回顧性，數據收集過程中存在缺失；(3)合并LTBI者進行預防性抗結核治療者少，所得結果的科學性和可信性有待進一步驗證。

綜上所述，SLE合并LTBI時應積極進行預防性抗結核治療，SLE患者使用大劑量激素、環磷酰胺和來氟米特時易發展為活動性結核病。臨床工作中應注意上述導致SLE患者發生活動性結核病的因素，及時進行結核相關篩查及防治。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻周倩：實驗設計、數據采集統計、文章撰寫、修改；鄧國防和王慶文：指導撰寫及修改