內淋巴積水的產生機制及病因研究

杜鎬，鐘時勛

（重慶醫科大學附屬第一醫院 耳鼻咽喉頭頸外科，重慶 400016）

0 引言

內耳包括耳蝸、前庭和內淋巴囊（endolymphatic sac,ES）等結構。耳蝸和前庭負責檢測聲壓、角加速度和線加速度，但ES的作用仍不確定。內淋巴積水（endolymphatic hydrops,EH）是內淋巴體積增大導致內淋巴間隙擴張的病理表現[1]。當中階內的內淋巴體積高于正常時，會導致內淋巴積水。這種較高的內淋巴體積導致前庭膜和基底膜彎曲，從而導致立體纖毛偏離它們的正常位置，降低它們的敏感度。持續性內淋巴積水的患者可能出現立體纖毛或突觸連接喪失，造成永久性聽力損失。EH與發作性眩暈和波動性聽力損失有關，另外許多疾病均與EH有關，包括Mondini畸形、梅尼埃病（meniere's disease,MD）、急性低頻感音神經性聽力下降（acute low-tone sensorineural hearing loss,ALHL）、低頻型突發性耳聾（sudden sensorineural hearing loss,SSHL）。然而，EH發病機制仍然存在爭議。關于EH的產生的幾個假說，最早提出的是從耳蝸到內淋巴管和內淋巴囊的縱向流動流阻塞學說，還有膠體滲透壓假說和Ca2+穩態失衡假說等。繼發性內淋巴水腫（secondary endolymphatic hydrops,SEH）是由于多種原因導致的內淋巴吸收障礙[2]。SEH病因則包括耳科手術創傷、機械損傷、SSHL、第三窗病變和感染等[3]。本文將討論上述病因以及關于這些過程背后的病理生理學的機制，對EH發生機制進行文獻綜述。這將有助于臨床醫生對這類患者的診斷和治療。

1 內淋巴積水產生機制

1.1 內淋巴流動阻塞機制

最初人們通過切除內淋巴囊/管以阻塞這種從耳蝸到內淋巴管/囊的內淋巴縱向流動，在動物模型中造成EH。Lundquist[4]提出了內淋巴循環的動態流動理論，該理論認為在感覺細胞區域周圍的能量代謝和離子交換可能是橫向流動，而對于內淋巴的重吸收和ES對大分子代謝廢物的處理可能是縱向流動。這個理論基于注入耳蝸的標記物可以在幾個小時后在ES中檢測 到。此外，一項研究[5]發現35S標記 的糖蛋白從前庭內淋巴逐漸減少，24h后在ES中檢測到，ES阻塞后內淋巴管（endolymphatic duct,ED）中也積累了35S標記的糖蛋白，支持了縱向流動理論。然而，Salt等[6]證明，正常耳蝸中這種縱流內淋巴的流量接近于零。在正常狀態下，內淋巴體積維持穩態平衡，體積基本不會發生變化。因此，耳蝸和ES之間內淋巴縱向流動受阻似乎不太可能解釋動物內淋巴水腫的形成。Kimura[7]的報告表明有可能存在無法檢測到的微弱縱向流動，即在內淋巴囊/管阻塞后24h才發現內淋巴積水跡象。但是縱向流動的驅動力可能有下面兩種解釋，一種解釋是驅動力的來源是ES的吸收，但上述研究中ES被切除，所以這種解釋并不成立。另一種是耳蝸和前庭的分泌物的推動，其中的具體機制仍需要進一步闡明。

1.2 膠體滲透壓機制

上述的這項研究[8]除了支持了縱向流動理論，同時表明了ED有助于大分子如糖蛋白的流動。事實上，少數以糖基化為主的蛋白，由特定的上皮細胞不斷分泌到內淋巴中以維持內耳結構和功能完整性，這些復雜的大分子只能被運送到ES進行消除，ES的腔液含比內耳其他結構更高濃度的蛋白質[9-10]，這些蛋白質維持一定的膠體滲透壓來調節內淋巴液的量。幾項研究觀察到動物ES管腔中存在均質的沉淀物，均質沉淀物也能通過產生滲透梯度來增加內耳液體容量。ES和ED的阻塞可能會導致內淋巴中蛋白質含量的蓄積，導致膠體滲透壓升高造成EH。但也有研究[11]在切除了ES的患耳中發現內淋巴液中的蛋白質含量較術前的正常值下降，這些復雜的機制仍需要更多研究進一步闡述。

1.3 Ca2+穩態失衡機制

ES內的液體具有高Na+和低K+的特點，長期以來Na+和Cl-轉運被認為可能與內淋巴液體積調節密切相關，但由于Na+、K+和Cl-的濃度在實驗誘導的EH動物中較空白對照組沒有顯著變化，所以內淋巴Ca2+的升高導致內淋巴滲透壓升高可能是引起EH的原因。在兩棲動物中，ES系統高度發達，包含大量的耳石。ES的耳石通過ED運輸到外圍，作為重力受體的質量負載，胚胎或新生豚鼠和小鼠的ES也含有耳石樣顆粒[12]。由于耳石在整個生命中都會翻轉[13]，含有CaCO3的大量耳石沉 積物不可避免地會在ES中積累。事實上，在ES的皺襞部，Ca2+濃度遠高于耳蝸的其他解剖結構[14]。與這種Ca2+濃度梯度相反，耳蝸中的電化學勢能高[15-16]，所以盡管Ca2+在耳蝸中的濃度很低，但耳蝸內淋巴的高電化學勢能會導致Ca2+通過ED排出耳蝸，對抗Ca2+離子梯度?；谶@種原因切除ES可能導致耳蝸Ca2+水平升高[17]。因為水轉移通常伴隨著離子濃度梯度差，這是內淋巴水腫的產生機制之一。Salt的研究顯示內淋巴Ca2+水平不會在ES切除后立即升高，而是隨著時間的推移緩慢而漸進地增加。至少，在水腫的早期階段是否會出現Ca2+的輕微增加仍然不確定。因此，Salt懷疑內淋巴Ca2+的變化可能不是導致水腫產生的主要因素，但可能導致水腫后期的耳蝸功能障礙。

1.4 激素機制

事實上，不同類型的激素受體，如血清素、組胺、腎上腺素、加壓素（arginine vasopressin,AVP）和雌激素受體已被證明在內耳器官中表達[18-19]。這些不同類型的激素受體存在于膜迷路的不同區域，例如血管紋、ES、感覺上皮等。醛固酮在某些情況下在EH的發展中發揮一定作用[20-21]。醛固酮誘導的血管紋中水通道蛋白3（aquaporins 3,AQP3）的上調可能在一定程度上參與了水腫的形成。然而，根據臨床研究[22]，與正常受試者的血漿醛固酮相比，MD患者的血漿醛固酮沒有升高。從癥狀上看，血漿醛固酮水平與年齡、平均聽力損失、持續時間或MD主觀主訴（眩暈、聽力損失、耳鳴和耳悶塞感）的感知嚴重程度無關。最近的免疫學研究表明，加壓素受體2（vasopressin receptor 2,V2R）也在許多腎外組織中表達，包括血管和肺內皮細胞、內耳上皮細胞、甲狀旁腺等[23]。內耳中的AVP-V2R-AQP2軸被認為通過AQP2的表達水平以與腎臟類似的方式控制內淋巴室的水通量，并維持內淋巴的水穩態[24-25]。由于AQP水通道的主要驅動力是滲透壓差，并且內淋巴的滲透壓明顯高于外淋巴[26]；這說明水可能被ES吸收。此外，由于具有吸收功能的ES阻塞，AVP引起的水腫程度變得更加明顯。有實驗在單次皮下注射AVP后1h內觀察到EH出現，但AVP誘導地EH的機制尚未得到充分證明。最近的一項研究表明，兒茶酚胺對β1和β2腎上腺素能受體的反應受損可在存在內淋巴積水的情況下破壞內耳的離子平衡，從而導致聽力喪失和眩暈[27]。

1.5 免疫機制

自身免疫性疾病也可能導致EH。幾條證據強烈表明自身免疫與MD之間存在密切關系。在MD患者中，系統性自身免疫性疾病的患病率是普通人群的3～8倍。此外，在MD患者的血清中檢測到多種自身抗體，如抗熱休克蛋白70、抗68kD內耳蛋白抗體等。在MD患者也中發現了免疫相關的基因突變，但基因的作用和位置尚未明確。最近的一項研究[28]通過調查人類ES管腔液的含量和患者血清之間的免疫反應，證實自身免疫相關炎癥反應可能為MD病理機制之一。相關研究者[29]對變態反應引起的EH進行了深入研究，他們將一種體外抗原間接攻擊豚鼠內耳，成功地產生了EH。在用抗原攻擊后1h就已經觀察到顯著的聽力閾值變化，24h后在組織學上觀察到了EH的發展。還有研究在組胺輸注后1h觀察到EH。由于組胺的3種受體均在ES中表達，ES可能是產生水腫的部位。同時由于變態反應或血液中組胺的急性釋放與血漿加壓素水平升高有關，因此除了組胺之外，AVP水平可能是EH發展的一個致病因素[30]。

2 繼發性EH病因

2.1 耳科手術創傷

2.1.1 人工耳蝸植入術

人工耳蝸植入（cochlearimplant,CI）后幾周到幾個月，一些患者可能會出現聽力下降，而內耳損傷和毛細胞凋亡無法解釋這一點。在兩項研究[31-32]中，使用傳統CI電極陣列的人工耳蝸植入后繼發性內淋巴積水的發生率為42%～59%。然而，這兩個研究人群都相當小，分別只包括12名和17名患者。針對CI植入后引起SEH，有學者提出以下機制：電極穿透基底膜內淋巴系統阻塞引起中階或前庭損傷，最終導致中階纖維化，減少內淋巴從耳蝸流出；其他的機制包括術后出現毛細血管后小靜脈通透性增加，ICAM-1高表達導致白細胞滲出，局部炎癥反應直接造成耳蝸損傷[33-34]。

2.1.2 鐙骨切除術

一項回顧性研究評估了鐙骨切除術后SEH的發生率，作者使用低頻感音神經性聽力損失作為SEH的標志[35]，還回顧了這些患者顳骨標本。但SEH是由耳硬化癥引起還是由手術切除或其他因素引起的尚不確定。而且，低頻感音神經性聽力損失并不等同SEH。然而，與研究的對照組相比，該研究發現了SEH的解剖學證據。有研究在手術干預前對耳硬化癥患者與對照組進行了對比，MRI結果顯示有耳硬化病史的患者耳蝸和前庭內淋巴積水程度不同，其中有幾位患者有特征性的SEH癥狀[36]。

2.1.3 內淋巴囊切除術

內淋巴囊切除術也是廣泛被研究的SEH病因之一。有幾項豚鼠模型的研究觀察了外科切除對SEH發生率的影響[37]。這些研究表明，手術后幾天內會出現輕度積水。積水最初涉及球囊、內淋巴竇、前庭膜和橢圓囊的膜。隨著時間的推移，在術后3～4個月，前庭膜會膨脹至前庭階部。內淋巴囊術后積水的產生機制前文已有相關闡述。

2.2 機械性創傷

長期以來，人們一直在研究聲學損傷對SEH發病率的影響。人們已經注意到半規管損傷會導致頭暈、惡心和眼球震顫的癥狀。噪聲致鼓膜受壓過大可能是SEH的病因之一，其常會導致應激耳蝸損傷而不是特定的膜迷路損傷[38]。因此，尚未發現噪聲SEH的直接原因[39]。由于輕度顱腦損傷后出現眩暈很常見，機械創傷作為SEH的一個潛在原因，有報道顯示由腦外傷引起的ESH引起的耳鳴通過積水的治療得到緩解。顱內壓變化可能與內耳流體動力學調節的改變有關，影響腦脊液壓力的各種因素，例如創傷、腫瘤壓迫等可能會導致SEH[40]。

2.3 第三窗病變

近期第三窗病變，包括大前庭導水管和前半規管裂綜合征，它們對淋巴管周圍壓力的影響引起了人們的關注。Sone等[41]的研究揭示半規管裂導致不同程度的內淋巴積水。然而，另一項病例報道顯示半規管裂的患者沒有出現SEH。大前庭導水管綜合征患者的癥狀嚴重程度與EH的嚴重程度并不相關，但與半規管裂的患者（33例）相比，這些患者的EH總體上更為嚴重。這項研究的結果支持第三窗綜合征可能是SEH的潛在病因。然而，這一結論尚存在爭議，亟須進一步的研究證實[42]。

2.4 突發性耳聾

既往研究顯示突發性耳聾的患者也可能進一步發展，出現SEH。在一項研究中[43]，對有突發性耳聾病史的患者進行了隨訪，這些患者通常在發病約8年后出現眩暈。與耳聾不伴SEH的患者相比，耳聾伴SEH的患者冷熱試驗陽性率更高，但其他前庭測試結果，如cVEMP和oVEMP，則無差異。Yamasoba等[44]發現部分低頻感音神經性聽力下降的患者SP/AP振幅比增加，甘油試驗陽性。Filipo等[45]通過對117名突聾患者進行耳蝸電圖檢查，得出突聾患者同時伴有膜迷路積水的比率高達76%。Nozawa等[46]也表達了類似觀點。Nageris等[47]在對膜迷路積水患者顳骨的解剖中發現，在耳蝸頂轉基底膜向鼓階不同程度機械扭曲能鼓階骨壁與基底膜產生粘連，從而引起了低頻下降為主的感音神經性聾。Shimono等[48]對25名單耳急性低頻聾患者進行內耳釓造影，其中超過90%的患者檢測到了耳蝸及前庭積水，證實了低頻型突發聾患者內淋巴積水這一病因性病理學改變，EH既可能是SSHL的病因，也可能是SSHL導致SEH，它們間復雜的關聯需要更多研究闡明。

2.5 感染性疾病

中耳炎和迷路炎也能引起SEH。一項人類顳骨標本研究中，繼發于漿液性迷路炎和中耳炎的內淋巴積水陽性率較對照組顯著增高[49]。Nageris等發現了迷路炎引起的繼發性膜迷路積水的患者中有57%發生了耳蝸頂轉基底膜向鼓階的明顯移位，在上述內容中已經提到這種改變會引起低頻聽力下降。另一項人類顳骨研究[50]中，迷路出血及耳梅毒也被認為與內淋巴積水有關。

3 小結

目前EH的發生發展機制目前還未完全闡明，內耳離子穩態失衡、炎癥反應、內耳液體容量調節和內耳自身免疫等可能與其密切相關，需進一步的基礎與臨床研究以提供更為有力的證據。在臨床實踐中，更多地了解EH的發生與病理生理機制對于EH的預防、治療和護理是至關重要的。