HPV陽性頭頸鱗狀細胞癌的放化療研究進展

王紅娟

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016）

0 引言

頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）是一組包括口咽、喉、下咽、鼻咽和口腔在內的惡性腫瘤的疾病。頭頸部鱗癌的發生率約為3.9%，是目前全球第六大常見的惡性腫瘤。根據Global Cancer Statistics 2020的報告，有744994例新發病例和321009例死亡病例[1]。吸煙、飲酒、口腔衛生差以及遺傳因素是頭頸部腫瘤發生的重要危險因素，一些研究表明HPV感染也是影響頭頸部鱗狀細胞癌的因素之一[2]，尤其是在口咽鱗狀細胞癌[3]。HPV（+）頭頸部腫瘤腫瘤占所HNSCC的5%～20%，口咽癌占40%～90%，其發病率因地理區域、人口、環境的相對流行率而異。近年來雖然吸煙、飲酒相關HNC的發病率在下降，但HPV+HNC的病例逐漸增加[4]。和HPV陰性患者比較，HPV陽性頭頸鱗癌患者的生存期明顯更高。針對96名口咽或喉部晚期HNSCC患者的研究表明，與HPV陰性腫瘤患者相比，HPV陽性患者在誘導化療后的反應率更高（82%vs55%，P=0.05），在中位隨訪39.1個月后，HPV陽性腫瘤患者的總生存期有所提高[5-7]。對323例已知HPV狀態的口咽癌病例的臨床資料研究結果顯示，HPV陽性亞組和HPV陰性亞組的3年總生存率為82.4%和57.1%（P<0.05），3年無進展生存率分別為73.7%和43.4%（P<0.05）。大約19種高危HPV類型（16、18、26、31、33、35、39、45、51-53、56、58、59、66、68、70、73和82）在頭部和頸部區域，HPV16和HPV18是最常見的致瘤亞型，HPV16和HPV18占全球HPV陽性HNSCC病例的大部分（85%）[8-11]。HPV陽性患者預后更好原因是其對放療和化療的敏感度更高，有多種機制共同促進了其增敏作用：①野生型p53基因，誘導細胞周期凋亡；②p16蛋白抑制放射后細胞的DNA損傷修復；③射線引起腫瘤細胞損傷導致腫瘤及病毒抗原釋放，引發更強的免疫反應。近年來，有關HPV陽性HNSCC不同治療方案的臨床試驗，本文擬對有關HPV陽性HNSCC的放化療策略做簡要概述。

HPV是一種主要侵犯皮膚和黏膜鱗狀上皮的小雙股環狀DNA病毒，表面有72個殼微粒，并具有環狀基因組，其編碼早期基因包括復制、轉錄和轉化過程所必需的E1、E2、E4、E5、E6和E7基因，以及晚期基因L1和L2來編碼病毒衣殼蛋白[12]。HPVDNA整合到宿主基因組中，導致病毒癌蛋白HPVE6和E7的產生。E6蛋白能和野生型p53蛋白相結合，通過泛素依賴的蛋白裂解途徑來促進53的降解，從而使細胞周期從G1期向S期發展，DNA合成增加從而增加細胞永生化；而E7蛋白則可與視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）結合，使轉錄因子E2FRB復合體解離，從而使游離E2F的比例增加，使Gl期向S期轉換所需的基因得以轉錄，致細胞增長失控。p53與Rb的失活降解使得細胞無控制生長導致惡性轉化[13-14]。p16是一種由CDKN2A編碼的腫瘤抑制蛋白基因，通常通過抑制Rb的激活來防止受損細胞增殖[15]。由 E7癌蛋白介導的Rb降解導致p16過表達，檢測p16的表達是轉錄活躍的高危HPV感染的高度敏感的替代標記[16]。

298例患者的回顧性分析發現，在接受放化療的口咽鱗癌患者中，HPV陽性患者治療有效率80.9%；HPV陰性患者治療有效率63.4%，兩者具有統計學差異（P=0.002）[17]。一些研究采用不同放化療方案來觀察患者的預后及治療相關毒性反應。

1 降低放射治療總劑量的策略

HPV陽性口咽癌因其具有較好的放化療敏感性，使得其預后相對較好[18-19]。因此，目前許多研究在探討對HPV陽性患者在同步化放療時，降低放療總劑量的治療策略，并期望可以在不降低治療效果的同時減少患者治療相關毒性反應。

Chera等對此進行了多項臨床試驗，一項前瞻性、多中心、Ⅱ 期臨床試驗，納入共43名患者，予以60Gy常規分割調強放療（Intensity-Modulatedradiotherapy，IMRT），同時每周靜脈注射順鉑（30mg/m2），研究終點是病理完全緩解（pCR）率。43名患者pCR率為86%。60GyIMRT和每周低劑量順鉑治療方案的pCR率非常高，另外發現表明與標準治療[7周療程的70Gy放療，同時3個周期的高劑量順鉑（100mg/m2）]相比其毒性反應降低[20]。該團隊另一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，關于HPV相關口咽鱗狀細胞癌患者去強化放化療治療后的生活質量和腫瘤控制。將44名入組患者予以60Gy（2Gy/次，每日1次）的IMRT，同時每周接受30 mg/m2劑量的順鉑治療（累積劑量為180mg/m2）的減量CRT方案，觀察到的3年病因特異性生存率為100%，OS率為95%。對于風險較高的人乳頭瘤病毒相關口咽鱗狀細胞癌患者，與標準療法相比，去強化放化療治療可更好地保持生活質量，同時保持良好的3年腫瘤控制和生存[21]。另一項Ⅱ期臨床試驗納入114名患者予以60Gy IMRT，同時每周予以1次順鉑30mg/m2靜脈注射。所有患者在經過治療后10～12周進行正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描對頸部解剖情況進行評估，觀察到的2年及3年無進展生存期（PFS）分別為86%和85%，總生存期（OS）為95%。這些結果優于RTOG1016中的70Gy加順鉑組（5年PFS為78%，OS為85%）。研究表示，對于HPV陽性HNSCCs在放化療治療中，降低放療總劑量，并沒有降低患者的生存率，反而降低了其毒性反應，改善了患者的生存質量[22]。

2 西妥昔單抗替代順鉑的化療方案

一項隨機對照3期試驗，納入334名患者，患者被（1:1）隨機分配為順鉑組159名，西妥昔單抗組162名，除了均進行放療（70Gy，35次）外，兩組分別予以靜脈順鉑（放療第1、22和43天100mg/m2）或靜脈西妥昔單抗（400mg/m2負荷劑量，然后每周輸注7次250mg/m2）。治療完成后，觀察24個月內的急性和晚期總體嚴重（3～5級）毒性事件。在24個月后，兩組之間的總體嚴重（3～5級）毒性事件并沒有顯著差異[順鉑組每名患者的平均事件數為4.81%，西妥昔單抗組4.82%（P=0.98）]?？傮w所有級別的毒性也沒有顯著差異[順鉑組每名患者的平均事件數為29.15vs西妥昔單抗組30.05%，（P=0.49）]。但是，順鉑和西妥昔單抗組在2年總生存率方面存在顯著差異（97.5% vs 89.4%；P=0.001）和2年復發（6.0% vs 16.1%；P=0.0017）。與標準的順鉑化療方案相比，西妥昔單抗在降低毒性反應方面沒有發現任何益處，但在腫瘤控制方面卻顯示出顯著的損害[23-24]。另一次隨機、多中心試驗中，對局部晚期的p16陽性的849名口咽癌患者，西妥昔單抗組在開始放療的前5～7天，予以靜脈注射西妥昔單抗，400 mg/m2為負荷劑量，之后每周250mg/m2，7次（總計2150 mg/m2）或順鉑100 mg/m2在放療的第1天和第22天（總計200 mg/m2）。每個患者均進行了70 Gy的IMRT（分35次，每周6次）。在中位隨訪4.5年后，西妥昔單抗組的OS顯著下降，西妥昔單抗組的預計5年OS為77.9%，而順鉑組為84.6%（P=0.0163），西妥昔單抗組的PFS較順鉑組顯著下降（五年成活率，67.3%vs78.4%），且西妥昔單抗組的局部失敗率顯著高于順鉑組（五年成活率，17.3%vs9.9%）。西妥昔單抗組和順鉑組的一種或多種3～4級急性毒性反應的發生率相近（77.4%vs81.7%；P=0.1586）[25-26]。以上2個臨床研究結果都表明，對于HPV陽性頭頸鱗癌的治療，放療同步聯合西妥昔單抗治療與順鉑相比，對患者毒性反應發生率無顯著差別，但對患者的生存率及局部控制率降低。

近年來HPV陽性頭頸鱗癌發病率正在逐漸升高，研究顯示同步放化療時采用降低放療總劑量與標準治療策略相比，在同樣可以取得較滿意的治療效果同時，減少了患者治療相關毒性反應，促進患者生活質量的提高。在化療藥物的選擇上，順鉑仍然是其標準治療藥物。