子宮內膜異位癥合并不孕的病因病理研究進展

劉海燕

河北中醫學院附屬河北省滄州中西醫結合醫院中醫婦科，河北滄州 061001

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是臨床常見的疑難病，一般多見于生育年齡女性，以25～45 歲婦女多見，EMs 雖然大多是良性腫瘤，但卻有增生、浸潤、轉移等惡性行為，并且具有復發率高的特點。對于不孕患者而言，EMs 發生率高達40%～50%[1]，當不孕患者同時伴有慢性盆腔疼痛時，通過腹腔鏡檢查，其中45%～65%的患者可以發現EMs 病灶[2]。EMs 伴發不孕不僅影響著婦女的生活質量，還威脅著女性的生殖健康，目前關于EMs 的發病機制尚不明確，隨著分子生物學、免疫學和基因學等醫學領域的日益發展，EMs 合并不孕等相關病因、病理的研究，取得了大量的成果[3]。本文將近年來EMs 合并不孕的病因、病理的相關研究進行綜述如下。

1 神經內分泌功能改變因素

1.1 內分泌功能異常

1.1.1 降低卵巢功能及卵子質量 EMs 影響卵母細胞發育，目前，卵泡成熟障礙是目前生殖領域關注的熱點之一。吳春香等[4]研究發現，在卵泡早期，EMs 患者的卵巢靜脈血中雌二醇的水平較非EMs 者低，而孕激素水平高于非EMs 者，提示黃體萎縮不全，卵泡早期孕激素升高，將影響下一周期卵泡的發育，不利于卵巢顆粒細胞促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）受體的形成，難以達到LH峰值，進而出現排卵機制障礙，最終影響胚胎的著床和發育。排卵前卵泡液中含有多種可能影響卵泡發育的生物蛋白和活性分子，而不孕患者的卵泡液成分異常將影響卵母細胞、受精卵和胚胎等的質量。有研究[5-6]證實，EMs 合并不孕患者卵泡液中一些生物蛋白和活性分子表達異常，卵泡液蛋白質圖譜與正常者或由其他原因所致不孕癥患者之間存在明顯差別，因此認為，影響EMs 患者不孕的主要原因在于卵泡液中所含的異常成分和卵泡內顆粒細胞凋亡水平升高，改變了卵母細胞發育微環境，引起卵母細胞的質量下降，從而導致不孕和流產的發生[7]。

1.1.2 黃體功能不健全 EMs 最易累及卵巢，異位灶將影響卵巢的內分泌及排卵等相關功能，在卵泡期，引起卵泡膜細胞內的LH 受體減少，影響排卵前激素的合成，使排卵機制出現障礙，從而減弱了促進黃體功能的作用[4]，容易出現黃體功能不健，孕酮水平低下，不利于孕卵著床和胚胎的發育[8]。有研究[9]通過對排卵前的離體顆粒細胞進行培養，發現EMs 不孕患者的卵泡液能顯著誘導顆粒細胞凋亡，雌孕激素的合成量和芳香化酶的活性下降，孕激素及其受體的濃度不足，進而影響孕卵著床。異位的子宮內膜可能刺激分泌前列腺素，阻止卵泡發育，引起排卵狀態不佳，誘發黃體萎縮退化，受孕概率下降[10]。因此在EMs 合并不孕的治療中，大多需要在月經后半期給予黃體支持，增加和維持妊娠的可能。

研究證明[11-12]，EMs 患者腹腔液及血清中泌乳素（prolactin，PRL）較正常對照組明顯升高，這也是影響黃體功能的一個原因。EMs 不孕患者的血清PRL 水平顯著升高，PRL 升高引起性腺軸調節功能異常，卵泡發育受抑制，雌激素的正反饋作用減弱，缺乏排卵前LH 高峰，導致排卵障礙，而且升高的PRL 有溶解黃體的作用，不利于妊娠。當PRL 增高，會抑制垂體分泌激素的水平，引起促性腺激素水平異常，使卵巢在卵泡期的自分泌及旁分泌調控功能受到影響，引起卵泡的發育及排卵機制發生障礙，出現黃體功能不足，進而引起不孕、不育的發生。

1.1.3 未破裂卵泡黃素化綜合征 未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是指卵泡雖然成熟但不破裂，卵子并沒有排出，但是自身發生黃素化，形成黃體，機體出現類似排卵后的改變，研究發現[13]，血中孕激素水平升高，基礎體溫測定呈雙相改變，診刮后病理發現分泌期子宮內膜，但通過腹腔鏡手術觀察，卵巢上并看不到排卵孔。在EMs 患者中LUFS 發生率高達75%，LUFS 的發生機制至今尚未明了，多數認為與精神心理等因素引起中樞神經調節功能失調有關[13]。EMs 造成的盆腔粘連而使得卵泡發育較差，無LH 峰值出現[4]，成熟的卵子難以正常排出。雖然LH 可誘發黃素化，EMs 患者的子宮內膜呈分泌期改變，但是因為不是真正的排卵，所以仍然難以受孕。

1.1.4 子宮內膜容受性下降 有研究發現[14]，EMs 合并不孕患者的黃體期發生子宮內膜延遲的概率遠遠高于其他原因不孕的對照組，而孕激素水平在黃體期的各組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明EMs患者的子宮內膜轉化與孕激素變化不同步。央茂等[15]發現，通過子宮內膜細胞中的整合素、芳香化酶、一氧化氮合酶、基質金屬蛋白酶等成分差異分析，表明異位的子宮內膜細胞，其生化性質有別于在位的子宮內膜細胞。有研究顯示[16]，EMs 患者宮腔內整合素的下降，導致子宮內膜容受性下降，促進了EMs 繼發不孕因素的發生。EMs 患者內膜中存在多種免疫細胞和細胞因子表達異常及免疫功能調控失常[17]，免疫應答的紊亂可能在EMs 的發病機制中發揮重要作用，因此內分泌及免疫因素等綜合作用的結果將影響EMs 患者子宮內膜的容受性。

1.2 神經遞質水平異常

資料表明[18-19]，EMs 不孕患者血中的神經內啡肽（β-endorphin neuron，β-EP）和其他內源性阿片肽（en dogenous opioid peptide，EOP）水平顯著升高，EMs 不孕患者的血漿中β-EP 水平高于其他原因引起的不孕者及健康女性，且孕期EMs 患者血中的β-EP 水平較對照組也明顯上升，這說明EMs 存在條件下會出現β-EP 水平升高的情況，引起下丘腦-垂體等的功能及生殖內分泌調節失常。有資料顯示[20]，EOP 在生物體內分布很廣，參與機體神經系統、內分泌系統、免疫系統的調節。

血孤啡肽（orphanin FQ，OFQ）是一種機體能夠自身合成的重要的多肽，具有調節神經遞質效應的17 肽[21]，主要分布在中樞神經系統和外周的多種組織內，參與人體多種機能的調節過程，有著廣泛的生物學功能，OFQ 含量異常升高時，在其受體的介導下，機體的中樞神經系統和內分泌-免疫系統功能發生紊亂，在許多疾病的發生、發展機制中發揮著重要作用[22]。這些神經遞質可通過多種機制參與機體的生理病理調節過程，水平異常會直接或間接影響女性的心理健康，損害各系統及器官的正常功能，甚至影響妊娠的結局。史淑紅等[23]研究發現，有疼痛的EMs 患者的血漿OFQ 含量與疼痛程度正相關，提示OFQ 含量的變化可能與EMs 患者疼痛的產生機制有關。傅珂等[24]發現，OFQ 過高會影響下丘腦-垂體-性腺軸調節功能，引起PRL 水平升高，進而影響生殖功能，OFQ 過高還會抑制促性腺激素的分泌，進而影響卵泡的發育成熟和黃體功能，導致EMs 不孕的發生。

2 盆腔結構異常

盆腔的EMs 的病灶常可多部位同時存在[25]，多分布于卵巢、子宮直腸陷凹、骶韌帶及膀胱、腸管、輸尿管等組織和器官的表面，內異灶引起盆腔正常解剖位置出現異常，如卵巢巧克力囊腫破裂或中重度的EMs常引起盆腔廣泛粘連，盆腔的多發粘連不但引起嚴重痛經、盆腔痛等癥狀，還會引起相應器官的結構和功能受到影響，導致患者生活質量明顯下降。

當異位灶引起卵巢和輸卵管的解剖關系發生明顯的變化，EMs 的粘連較為致密，發于卵巢，將會影響卵泡的發育及排卵；粘連發生在輸卵管漿膜面將引起輸卵管扭曲，管腔粘連，導致輸卵管機械性阻塞，或輸卵管傘端粘連不通，降低患者的受孕能力[26]，輸卵管的蠕動和纖毛的擺動功能受到影響，不利于卵子的攝取以及受精卵的正常輸送。因此盆腔結構的異常改變會引起生殖器官結構和功能的異常，導致生殖功能障礙。

3 免疫因素

3.1 自身免疫因素的變化

有研究表明[27]，在EMs 患者中存在免疫因素相關的不孕。資料顯示[28]，EMs 患者常表現為免疫缺陷和免疫功能的異常。在EMs 患者的腹腔液和血清中，多種細胞介導的免疫成分異常，因此EMs 是在免疫抑制、免疫刺激失控，形成細胞因子的含量及活性變化，從而形成自身抗體及補體沉積，機體對異位內膜的免疫監視、識別和破壞能力下降，為異位灶的種植創造了條件，對于EMs 患者這些免疫細胞和因子的改變，自身免疫因素的變化，是造成EMs 免疫性不孕的原因。

3.2 盆腔內免疫環境改變

腹腔內環境免疫因素的改變與EMs 的發生有著極其密切的關系，有實驗發現[29]在EMs 患者腹腔液中，精子的死亡數較正常婦女要明顯增多，精子的活動會明顯受抑制。EMs 患者腹腔液能使實驗小鼠的體外受精率顯著降低。腹腔的巨噬細胞能吞噬精子和卵子，在局部免疫系統中，受到刺激后會出現不同的效應，巨噬細胞由于受到配子的吞噬、細胞毒性等影響則會對受孕進行干擾，這是EMs 發展后導致不孕的重要因素[30]。各種免疫細胞及其分泌的細胞因子在EMs 的發病機制中起著重要的作用，腹腔液中巨噬細胞異常增殖，吞噬功能發生障礙，免疫和炎癥的相關因子發生改變，生長因子、血管生成因子釋放，自然殺傷細胞和T 淋巴細胞功能障礙，從而導致精子固定，活動受限，并阻礙精卵結合[31]。有研究證實[32-33]，異位癥患者的腹水和正常女性比較，前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2a）水平明顯增高，影響卵泡的發育成熟，進而出現黃體功能不足，而腹膜細胞中PGF2a 和前列腺素E（prostaglandin E，PGE）水平增高，會引起輸卵管運動節律異常，導致輸卵管扭曲痙攣，受精卵運行不利，發育受阻。因此盆腔內免疫環境的改變對EMs 及不孕的發生起著重要作用。

3.3 免疫細胞的變化

免疫細胞中以淋巴細胞系中的T 細胞和B 細胞的作用最為重要，它們能合成各種抗體或免疫球蛋白，并分泌到體液中發揮作用。近年來，有研究表明[34]，免疫學變化在EMs 患者的病因病理中起著關鍵的作用，EMs 患者多表現為體液免疫和細胞免疫調節功能的異常，細胞因子的含量和活性亦會發生一系列異常變化。EMs 的發生與細胞免疫關系密切，異位的內膜細胞在單核細胞的作用下促進了增殖，得以種植和生長，而自然殺傷細胞、巨噬細胞、殺傷性T 細胞等對異位的內膜細胞的識別和殺傷活性下降[35]，Th1 細胞與Th2 細胞比例失調，體液免疫系統功能發生異常，各種免疫活性細胞因子增多，免疫功能平衡失調，可能誘發自然流產和不孕[36]。

孫玲等[37]發現，EMs 患者的血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及補體C3、C4 水平高于正常者，腹腔內環境失衡，從而啟動補體激活途徑，導致細胞損傷，最終發生EMs。患者體內存在細胞免疫激活，體液中免疫細胞增多，考慮可能與EMs 病灶影響盆腔局部免疫功能的結果有關。腹腔液參與和影響生殖的免疫微環境，因此在EMs 患者腹腔液中巨噬細胞明顯增高[38]，相應免疫反應被激發，促進細胞因子的釋放，體內產生免疫排斥，影響精子的運動、妨礙精卵結合、受精卵的輸送和著床，以及影響胚胎的發育，從而導致不孕的發生。

綜上所述，EMs 導致不孕的確切病因雖尚不十分明確，但EMs 腹腔內環境的改變，尤其是細胞免疫的變化，細胞因子的影響，促使EMs 的發生、發展并導致不孕的原因，已成為EMs 研究領域的熱點之一，筆者認為，隨著免疫學說的不斷發展，EMs 作為一種自身免疫引發的機體損傷持續存在，異位灶所引發的在生殖器官結構和功能不同方面的異常變化，從多方面、多角度促進EMs 的形成和發展，干擾著生殖功能的協調平衡，因此，針對免疫因素的病因病理方面的治療，將是以后治療和攻克EMs 的方向和目標。本研究希望通過對EMs 性不孕癥患者的病因病理的研究，對于EMs 合并不孕的治療有所幫助，更好地滿足EMs 患者對生育的需求。