冠心寧片聯合常規治療對穩定性冠心病患者的臨床療效

何志凌， 萬澤民， 招煦杰

(廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510000)

冠心病為全球范圍內常見病、多發病，易引發心肌梗死，嚴重危害人類生命安全，《中國心血管報告2015》數據顯示，在我國患者已達2.9億，其中穩定性冠心病為最常見類型[1-3]。藥物為控制穩定性冠心病進展的首選方案，但單純西藥治療后仍有5%～10%的患者出現不良心血管事件[4]。

中醫認為，穩定性冠心病屬于“胸痹”“心痛”范疇，主要由于瘀血阻滯、痰濁阻滯、陰寒凝滯、肝郁氣滯，從而導致心脈痹阻，故活血化瘀為臨床主要治法之一[5]。冠心寧片獲批為中藥五類新藥，主要由丹參、川芎組成，具有通脈養心、活血化瘀之功效，已有研究將其用于治療冠心病，并取得良好效果[6]，故本研究探討該制劑聯合常規治療對穩定性冠心病患者的臨床療效及對心臟自主神經功能、Toll樣受體4(TLR4)/單核細胞核因子-κB(NF-κB)信號通路的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年10月至2020年10月收治于廣州中醫藥大學第二臨床醫學院的146例穩定性冠心病患者，進行隨機、單盲試驗(單盲為患者不知被分入觀察組或對照組)，符合標準者按1∶1比例分配，參照就診順序排序1～146，每位患者賦予1個隨機數，再將其按大小依次排序，序號1～73號為觀察組，74～146號為對照組，2組一般資料見表1，可知差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準(倫理批號201800325)。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準

1.2.1.1 西醫(穩定性冠心病) 參照《穩定性冠心病診斷與治療指南》[7]，經冠脈造影及心電圖確診。

1.2.1.2 中醫(氣虛血瘀證) 參照《實用血瘀證診斷標準》[8]，證見胸痛、胸悶、心悸氣短、疲乏無力、舌質紫黯、脈弦澀等。

1.2.1.3 其他 (1)無其他系統嚴重基礎疾病；(2)患者了解本研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)合并急性感染；(2)近3個月內發生急性腦梗死及其他顱腦外傷；(3)合并完全性左束支傳導阻滯，裝有心臟起搏器或心臟移植；(4)合并急性冠脈綜合征；(5)有妊娠計劃或妊娠期、哺乳期婦女；(6)有酗酒或吸毒史；(7)合并嚴重出血性疾病；(8)對本研究藥物(包括其組方成分)過敏。

1.3 治療手段 2組均予以健康教育，并指導低鹽低脂飲食、戒煙戒酒、適當體育鍛煉、控制血糖和血壓等。

1.3.1 對照組 采用常規治療，包括阿司匹林(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20113013，每次100 mg，每天1次)、氯吡格雷(吉林省博大偉業制藥有限公司，國藥準字H20203667，每次75 mg，每天1次)、單硝酸異山梨酯酯(上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H19990113，每次20 mg，每天2次)、阿托伐他汀(廣東東陽光藥業有限公司，國藥準字H20213513，每次20 mg，每天1次)、富馬酸比索洛爾(成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20083007，每次2.5 mg，每天1次)，心絞痛急性發作時，舌下含服硝酸甘油(山西振東安特生物制藥有限公司，國藥準字H14020584，0.5 mg)，連續治療3個月。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上采用冠心寧片(正大青春寶藥業有限公司，國藥準字Z20150028，每片0.38 g)，每次4片，每天3次，連續治療3個月。

1.4 療效評價 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]，(1)顯效，胸悶、胸痛、胸協脹滿、疲乏無力等臨床癥狀體征基本消失，中醫證候評分降低≥70%；(2)有效，臨床癥狀體征明顯改善，中醫證候評分降低30%～69%；(3)無效，未達到上述標準。總有效率=[(有效例數+顯效例數)/總例數]×100%。

1.5 指標檢測 (1)心臟自主神經功能指標，采用Holter-TECH8000型動態心電記錄儀采集心電圖，檢測低頻功率(LF)(頻段0.04～0.15 Hz，代表交感神經和部分迷走神經活性)、高頻功率(HF)(頻段0.15～0.40 Hz，代表迷走神經活性)、低/高頻比值(LF/HF)(代表交感和副交感神經活動的均衡性)、正常心搏間期標準差(SDNN)(全部竇性心搏RR間期標準差，反映自主神經整體變化情況)；(2)頸動脈斑塊指標，采用PHILIPS HD15超聲診斷儀檢測內-中膜厚度，并對斑塊數目及性質進行評分[10](0分，無斑塊；1分，1個斑塊，厚度≤2 mm；2分，1個斑塊，厚度>2 mm，或2個斑塊，厚度≤2 mm；3分，2個斑塊中至少有1個厚度>2 mm；4分，3個及3個以上斑塊，厚度>2 mm)；(3)血清血管內皮功能指標，采集空腹靜脈血5 mL，4 ℃、3 000 r/min離心10 min，取上層血清，采用放射免疫法檢測血清血管內皮素(ET-1)水平，相關試劑盒購自無錫云萃生物科技有限公司；化學法檢測血清一氧化氮(NO)水平，相關試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司；(4)TLR4、NF-κBmRNA表達，取血清，采用實時熒光PCR儀檢測，根據GeneBank中人TLR4-NA、NF-κB-NA序列，通過Premier 5.0軟件設計引物，其序列由武漢金開瑞生物工程有限公司合成，外周血單個核細胞總RNA用Trizol提取，反應條件為94 ℃ 5 min；94 ℃ 30 s，55 ℃ 30 s，72 ℃ 50 s(45個循環)；72 ℃ 7 min，目的基因mRNA相對表達以2-△△CT表示；(5)不良反應發生率，統計治療期間胃腸道反應、皮疹、頭暈頭痛等不良反應發生情況，計算其發生率。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)，n=73]

2.2 心臟自主神經功能指標 治療后，2組SDNN水平升高(P<0.05)，LF/HF降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組心臟自主神經功能指標比較

2.3 頸動脈斑塊指標 治療后，2組內-中膜厚度、斑塊數目減少(P<0.05)，斑塊積分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

2.4 血清血管內皮功能指標 治療后，2組NO水平升高(P<0.05)，ET-1水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表4 2組頸動脈斑塊指標比較

表5 2組血清血管內皮功能指標比較

2.5TLR4、NF-κBmRNA表達 治療后，2組TLR4、NF-κBmRNA表達降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表6。

表6 2組TLR4、NF-κB mRNA表達比較

2.6 不良反應發生率 2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 2組不良反應發生率比較[例(%)，n=73]

3 討論

穩定性冠心病發病多因年老體虛、情志失調、飲食不當、寒邪內侵等引起，為本虛標實之證，虛為氣虛、陰傷、陽衰，臟腑虧虛，心脈失養；實為血瘀、寒凝、痰濁、氣滯，痹阻胸陽，阻滯心脈，治療時應遵循通陽復脈、行氣止痛、活血祛瘀的原則[11-13]。冠心寧片中丹參可祛瘀止痛、活血通經、清心除煩，川芎可活血行氣、祛風止痛，諸藥合用，共奏行氣止痛、活血化瘀、養血安神之功效，癥藥相符[14]，現代藥理研究也證實，該制劑具有保護缺血心肌、抗炎、抗氧化、降低血小板聚集等作用，對冠心病治療效果顯著[15]。

血管內皮損傷與炎癥為動脈粥樣硬化斑塊發生發展的重要危險因素，當血管內皮受損時可激活凝血和纖溶系統，影響ET-1、NO等相關活性因子釋放，導致冠脈內皮功能紊亂加重，促進冠脈斑塊破裂[16-17]。Toll樣受體在炎癥反應中具有重要作用，其中TLR4作為Toll樣受體家族中重要成員，其信號傳導途徑的髓系分化蛋白依賴性途徑主要引起NF-κB激活、易位進入細胞核內而誘導促炎細胞因子產生，加重血管損傷及動脈粥樣硬化斑塊沉積，致使冠狀動脈斑塊進展[18-19]。本研究發現，治療后觀察組血清NO水平高于對照組，ET-1水平、外周血單個核細胞內TLR4、NF-κBmRNA表達及頸動脈內-中膜厚度、斑塊積分和數量更低，表明冠心寧片聯合常規治療可有效改善穩定性冠心病患者血管內皮功能，抑制TLR4/NF-κB信號通路表達，緩解炎癥，進而減輕頸動脈斑塊硬化，提示冠心寧片可促進受損心肌細胞釋放分泌血管生長因子，保護血管內皮細胞，增加血液灌流量可增強血液流體剪切應力，加快血流速度，而且可起到明顯抗炎作用，進而減少血管斑塊形成與發展。

冠心病患者心臟自主神經功能遭受損傷，副交感神經功能減弱，交感神經功能異常亢進，導致自主神經功能紊亂，并與心律失常發生率及病死率有關。本研究發現，治療后觀察組SDNN水平高于對照組，LF/HF比值更低，提示冠心寧片可改善血脂水平、血管內皮功能、心臟功能，促進血管擴張，減輕心臟負荷、冠脈病變程度，進而增強心臟自主神經功能。另外，2組不良發應發生率無顯著差異，說明上述治療方案安全可靠。

綜上所述，冠心寧片聯合常規治療可改善穩定性冠心病患者心臟自主神經功能、血管內皮功能，降低頸動脈斑塊硬化程度，抑制TLR4/NF-κB信號通路，安全性較高。