基于logistic回歸模型和決策樹模型分析輔助生殖患者卵巢高反應的影響因素

杜超，侯開波，關小川，高艷，孫凱旋，于月新

（北部戰區總醫院生殖醫學科，沈陽 110016）

控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）［1］是輔助生殖技術中至關重要的一個步驟，其效果直接影響患者每個治療周期的妊娠結局。患者行COH時，如果卵巢對外源性促性腺激素的刺激異常敏感，會導致過多的卵泡發育，此時稱患者發生了卵巢高反應（high ovarian response，HOR）［2］。HOR會大大增加患者卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）［3］的發生率，影響患者身體健康，同時對輔助生殖的治療結局造成不利影響。

目前，HOR的影響因素分析主要采用logistic回歸模型［4-5］。雖然logistic回歸模型能夠體現不同因素的影響效應，但是不能體現多因素間的交互作用，也難以直觀地對臨床決策提供幫助。近年來，決策樹算法因具有易于理解和結構可視化等優點被廣泛用于臨床研究［6-7］。決策樹能夠通過根節點到每個葉子節點的路徑直觀地顯示不同因素的重要程度，同時每條路徑代表了不同因素作用下的分類結果，在一定程度上能夠彌補單純logistic回歸模型的不足。本研究通過綜合運用logistic回歸模型和決策樹模型分析HOR的影響因素，在比較二者優缺點的同時，也為臨床決策和早期干預提供了新方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月至2020年12月于北部戰區總醫院生殖醫學科行輔助生殖技術治療的所有患者的臨床資料，共納入4 472個COH周期。納入標準：（1）于我院行COH助孕治療；（2）用藥方案為長方案、改良長方案或拮抗劑方案；（3）患者臨床信息無缺失。排除標準：（1）合并嚴重的甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、糖尿病等內分泌疾病者；（2）采用其他用藥方案治療者；（3）臨床信息缺失或失訪者。本研究獲得我院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 研究方法

收集患者臨床信息，包括年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、不孕類型、不孕時間、用藥方案（長方案、改良長方案、拮抗劑方案）、基礎竇卵泡數（antral follicle counting，AFC）、基礎卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、基礎黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、基礎抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、基礎雌二醇（estradiol，E2）等。

AFC的測量：于患者月經第3～5天通過經陰道超聲測量雙側卵巢內卵泡（直徑2～9 mm）數量；基礎激素水平測定：于患者月經第2～5天抽取外周血，檢測患者FSH、LH、E2和AMH水平；用藥方案選擇：根據患者年齡、竇卵泡數和激素水平等信息，選擇長方案、改良長方案或拮抗劑方案；HOR標準：當患者獲卵數＞15個或 E2＞18 300 pmol/L時，即診斷患者發生HOR［8］。

1.3 統計學分析

1.3.1 logistic回歸模型的建立：應用SPSS 26.0進行統計學分析。計量資料用表示，采用t檢驗進行比較；計數資料用頻數、百分比表示，采用χ2檢驗進行比較。篩選出組間有統計學差異的變量，P＜ 0.05為差異有統計學意義。利用LR向前法進行逐步回歸分析，建立logistic回歸模型，計算模型的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）。

1.3.2 決策樹模型的建立：決策樹是呈樹形結構的分類和回歸方法，由決策節點、分支和葉子組成，最上面的節點為根節點，每個分支是一個新的決策節點或者是樹的葉子，代表一個測試輸出，每個葉子節點代表一種可能的分類結果。本研究利用決策樹中的CHAID算法，最大樹深度設置為3層，父節點最小樣本量設置為100，子節點最小樣本量設置為50，拆分節點或合并類別顯著性檢驗水平均為0.05，使用10倍交叉驗證進行決策樹計算效果的驗證。最后將2種模型的AUC和預測效果進行比較分析。

2 結果

2.1 患者的一般資料

共納入4 472個COH周期。患者平均年齡（33.16±4.52）歲，平均BMI（23.59±3.80）kg/m2，平均不孕年限（4.24±3.25）年。其中原發性不孕患者2 321例（51.90%），繼發性不孕患者2 151例（48.10%）；促排卵采用長方案1 408例（31.48%），改良長方案1 691例（37.81%），拮抗劑方案1 373例（30.70%）。最終發生HOR 1 086例（24.28%），未發生HOR 3 386例（75.72%）。

2.2 促排卵治療后發生HOR的單因素分析

HOR組與非HOR組比較，AFC、AMH、年齡、FSH、LH、用藥方案、不孕時間等有統計學差異（P＜ 0.05），E2、BMI、不孕類型無統計學差異（P＞ 0.05）。見表1。

表1 超促排卵后HOR單因素分析Tab.1 Single factor analysis of high ovarian response after controlled ovarian hyperstimulation

2.3 HOR的logistic回歸模型

將單因素分析中組間存在差異的因素作為自變量，以是否發生HOR作為因變量，進行二元logistic回歸分析。結果發現，年齡（OR=0.908，P＜ 0.001）、拮抗劑方案（OR=0.664，P＜ 0.001）和FSH（OR=0.844，P＜ 0.001）是HOR的保護因素，而LH（OR=1.028，P=0.024）、AMH（OR=1.174，P＜ 0.001）和AFC（OR=1.104，P＜ 0.001）是HOR的危險因素，見表2。回歸公式為=-0.097×年齡-0.029×改良長方案-0.410×拮抗劑方案-0.170×FSH+0.027×LH+0.161×AMH +0.099×AFC+3.172。

表2 超促排卵后HOR影響因素的logistic多因素回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of factors affecting high ovarian response after controlled ovarian hyperstimulation

2.4 HOR的CHAID決策樹模型

最終建立決策樹共分為3層，包含8個終末節點，篩選出的影響因素主要包括AMH、AFC、用藥方案、FSH和LH。其中AMH是決策樹的根節點，說明AMH與發生HOR的關聯性最強，應在臨床決策時最優先考慮。次一級的影響因素為AFC，當AMH＞2.56同時AFC＞10個時，患者發生HOR的比例為48.4%。用藥方案、FSH和LH位于決策樹最底層，對于HOR的影響相對較弱。見圖1。

圖1 超促排卵后HOR影響因素的決策樹分析Fig.1 Decision tree analysis of factors affecting high ovarian response following controlled ovarian hyperstimulation

2.5 logistic回歸模型和CHAID決策樹模型的AUC比較

繪制2種模型的ROC曲線（圖2），并計算AUC。結果發現，決策樹模型和logistic回歸模型的AUC分別為0.816和0.839，準確率分別為77.1%和79.8%，決策樹模型的AUC和準確率略低于logistic回歸模型。二者分類效果均為良好。見表3。

表3 logistic回歸模型和決策樹模型分類效果的比較Tab.3 Comparison of the classification effects of the logistic regression and decision tree models

圖2 logistic回歸和決策樹模型的ROC曲線Fig.2 ROC curves of the logistic regression and decision tree models

3 討論

近年來，輔助生殖技術迎來飛速發展的契機，而正確評估卵巢反應性和儲備功能在輔助生殖過程中具有重要價值。本研究通過logistic回歸分析發現，年齡、FSH和拮抗劑方案是發生HOR的保護因素，而LH、AMH和AFC則是HOR的危險因素，與近年的研究［9］結果基本一致。目前普遍認為患者卵巢功能的減退與年齡的增長密切相關，RAEISSI等［10］發現不孕女性隨著年齡的增加，出現FSH升高和AMH降低。因此，年齡增加可能影響體內激素水平，進而影響患者卵巢反應性。此外，拮抗劑方案的特點為促排卵時間短、促性腺激素用量少，因此發生HOR或OHSS的風險明顯降低［11］。

決策樹模型顯示，AMH是影響HOR發生的最重要因素。AMH作為轉化生長因子β超家族的成員之一，由卵巢皮質區小卵泡和竇前卵泡的顆粒細胞分泌，可以反映卵巢始基卵泡池的大小，是評估卵巢儲備功能的有效標志物之一［12］。近年的研究也證實了AMH在HOR預測中的應用價值，賀玲等［13］對短效長方案下的患者進行研究，發現預測HOR的截點值為4.755 ng/mL，XU等［14］的回顧性隊列研究發現預測HOR的AMH截點值為4.385 ng/mL。本研究中，決策樹以2.56 ng/mL為AMH界值對患者進行了分類，這種差異可能是由于納入患者標準以及促排卵方案不同。次一級影響因素為AFC，AFC是患者卵巢儲備功能的最直觀指標。劉紅等［15］發現，AFC預測HOR的界值為15個。本研究中決策樹模型顯示，當患者AMH＞2.56 ng/mL且AFC＞10個時，約48.4%的患者發生HOR，說明此類患者應該引起臨床醫生的警覺。位于決策樹最末節的因素分別為用藥方案、FSH和LH，而年齡并未被納入決策樹中，其原因可能是年齡對患者的影響是多方面的，與AMH、AFC、FSH等因素存在密切的交互作用。

對2種模型進行比較，結果發現，logistic回歸模型更側重于不同影響因素與HOR發生的數量依存關系。如logistic回歸分析顯示，當患者年齡增加1歲時，發生HOR的概率為原來的0.908倍。此外，logistic回歸模型與決策樹模型相比具有更高的準確性和穩定性。決策樹模型盡管在AUC方面存在輕微的差距，但其不僅能夠體現自變量對因變量的重要程度，還能夠將不同患者進行可視化分類，這有助于臨床決策時優先考慮重要程度高的因素，直觀的分類結果也更利于臨床醫生解讀。

綜上所述，本研究綜合運用logistic回歸模型和決策樹模型對患者發生HOR的影響因素進行分析，在獲得較高準確性的同時，結合2種模型的優點，為今后輔助生殖治療過程中分析患者是否發生HOR提供了新思路。