慢病復方制劑的醫保準入評估模式研究

徐冰冰 丁錦希,2 李 偉,2 孫軼竹

（1中國藥科大學國際醫藥商學院 南京 211198；2中國藥科大學醫藥市場準入政策研究中心 南京 211198）

隨著疾病譜和生活方式的變化，我國慢病患病人數與死亡率均不斷攀升。據《中國衛生健康統計年鑒（2022 版）》統計，2008年—2018 年，我國慢病患病率從15.7%增長至34.3%。因慢病導致的死亡人數占總死亡人數的88.5%[1]，遠高于全球71%的平均水平[2]。

為推進慢病防治，慢病治療策略逐步從單藥治療轉向多機制、多靶點的聯合用藥[3]。為提升患者用藥依從性、保證治療效果，臨床中通常將應用較成熟的聯合用藥方案制成復方制劑（Fixed Dose Combination, FDC）， 即“ 在 單一最小計價單位下涵蓋兩種或兩種以上不同類別活性成分的制劑”[4]。

從國際范圍看，復方制劑正成為慢病治療用藥的主流模式。世界衛生組織在第14 版基本藥物示范清單（2005 年）中納入了18 種復方制劑[5]，在最新的第22 版清單（2021 年）中增加至53 種，且主要集中于慢病領域（包括抗病毒藥物）。

及時將高臨床價值的復方制劑納入醫保，不僅會降低慢病患者用藥負擔、提升醫保基金使用效率，也可為我國實現“健康中國”目標提供更多聚力。本文通過梳理我國復方制劑應用及準入情況，分析其準入難點，提出醫保準入測算評估的優化思路。

1 準入需求

1.1 慢病用藥中復方制劑占比大

我國2021版醫保目錄中共涵蓋133種復方制劑，如醫保目錄內糖尿病、高血壓用藥分別有72 種、103種，復方制劑有10 種、28 種，占比13.9%、27.2%。隨著醫保目錄動態調整機制的建立，慢病用藥結構不斷優化，類似德谷門冬雙胰島素、沙庫巴曲纈沙坦等創新復方制劑準入目錄。2019年—2021年談判準入26 種復方制劑，其中24 個藥品屬于慢病用藥，占比高達92%。

1.2 分布領域廣泛

近三年醫保準入成功的24 個慢病復方制劑覆蓋領域較廣，以滿足慢病患者多元化用藥需求。具體來看，覆蓋抗病毒、慢性呼吸系統、抗脂肪肝、高血壓、糖尿病、眼科用藥、抗血栓、神經系統等8 個領域（見表1）。

表1 24款慢病復方制劑治療分布領域

2 準入難點與原因

2.1 難點：準入價格低

研究表明，較之于創新單藥，復方制劑的準入難度大。依據形式審查資料，2021 年至少有20 款復方制劑申請準入醫保，但從最終調整結果看，僅6 款復方制劑成功準入，成功率約30%。更嚴峻的是，我國復方制劑準入支付標準普遍低于參照藥物價格①參照藥物為同機制復方制劑、單藥聯用、單藥。參照藥物價格優先選集采最高價、次選復方制劑準入當年往前倒推3年（含準入當年），取各年最低中標價的3年均價，數據來源于米內網和藥智網。。26 款復方制劑中僅2 款藥品準入價格略高于參照藥物，其余24 種復方制劑均小于或接近參照藥物價格。

進一步分析發現，26 款復方制劑中有5 款復方制劑在準入時單藥均在醫保目錄內，按照差比價換算后，大部分復方制劑醫保支付標準遠低于單藥聯用方案中同劑量規格的各單藥價格之和②2011年11月國家發展改革委制定《藥品差比價規則》規定：藥品標示的含量與日治療量存在明確比例關系的，適用含量差比價。換算公式為：非代表品價格=代表品價格×含量比價值；K=alog2X（K=比價值，X=非代表品含量÷代表品含量，a=含量比價系數）。。如2020 年準入的德谷門冬雙胰島素注射液和布林佐胺溴莫尼定滴眼液，其醫保支付標準僅為單藥聯用價格的0.5倍、0.6 倍（見表2）。

表2 5種復方制劑與單藥聯用價格對比情況

2.2 原因：準入評估未能充分體現復方制劑的比較優勢

筆者認為，復方制劑準入支付標準偏低的原因在于以下兩點。一是對復方制劑的臨床價值認知度不足，在綜合評審中難以給出高分，影響復方制劑準入價格。大部分復方制劑域外上市時間較長，組成單藥價格偏低，甚至已納入集采，導致評審專家認為其創新性不足或簡單將單藥聯用價格作為復方制劑醫保準入的“天花板”價格。二是在現有價值評估體系下，未能充分評估復方制劑相較于單藥聯用方案的比較優勢。即由復方制劑的比例優勢和制劑優勢帶來的療效、不良反應、依從性等多維度價值未被有效識別和測量，尤其依從性的價值較難被充分體現[6]。

我國雖已將依從性作為醫保準入評審的標準之一，但是所占權重低，對談判價格形成影響力弱。相比于急性病用藥，慢病用藥周期較長，依從性將更大程度影響藥品的療效結局[7]。充分測量復方制劑比較優勢帶來的多維度價值是提升復方制劑準入成功率的核心。

如圖1，復方制劑的比例優勢是指基于最佳劑量配比可避免單藥聯用使用劑量不明確帶來的療效不佳或不良反應大等問題[8]。如在糖尿病治療領域，當單胰島素治療血糖水平控制不理想時，雖然中外臨床指南都推薦“基礎—餐時”雙胰島素聯合治療，但沒有明確兩者使用配比。而德谷門冬雙胰島素復方注射液，通過大樣本臨床試驗發現，7:3 的比例是“基礎—餐時”胰島素治療的理想比例，有效兼顧患者空腹血糖和餐后血糖控制，避免了預混胰島素的“肩效應”[9]。通過優化配比，以較小的劑量單位達到最佳的治療效果，因此獲得復方藥物組合的專利保護。

圖1 復方制劑的比較優勢

復方制劑的制劑優勢是指通過創新劑型設計保證各活性成分間穩定共存，優化藥物釋放的先后順序，減弱不良反應的同時提高患者依從性。如治療心衰和高血壓的沙庫巴曲纈沙坦片，是由沙庫巴曲和纈沙坦通過1:1 摩爾比合成的高級共晶體，藥物穩定性和生物利用度均得以大幅提升，且共晶體的藥代動力學參數與纈沙坦單藥基本保持一致，協同降壓效果更佳[10,11]，有效抵消了沙庫巴曲升高血管緊張素Ⅱ水平，降壓效果不佳的不良反應。同時，每天1 次—2 次用藥，提高了患者依從性。

綜上，為在醫保準入評估中充分體現復方制劑的比較優勢，可從優化參照藥物選擇、充分測量依從性對療效結局的影響、細化藥物經濟學模型轉歸三方面完善復方制劑的準入評估模式。

3 優化參照藥物選擇：相似性原則優先

我國醫保準入談判的參照藥物選擇原則是：“同治療領域內臨床應用最廣泛的目錄內藥品”③引自《2021年國家醫保藥品目錄調整擬談判新增藥品報送材料》參照藥品信息部分（見表3）。，即“臨床應用最廣泛的目錄內藥品”是準入談判參照藥物的首選標準。臨床治療的經驗積累過程中，總是遵循“單藥—聯合用藥方案—復方制劑”的藥物使用路徑，在此背景下單藥往往成為最廣泛應用的品種，即參照藥物的首選對象。

但對于復方制劑來說，單藥作為參照藥物，往往難以通過對比充分體現復方制劑在比例和劑型上的比較優勢。在慢病治療中，也無法體現復方制劑作為單藥控制效果不佳的后線用藥的選擇優勢。國內外大量準入實踐也證明了這一點，以單藥作為參照藥物準入的總體失敗率較高④我國醫療保障局2021年首次公布藥品形式審查材料，據統計，準入失敗的10種復方制劑均未選擇以單藥聯用方案作為參照藥物。。

筆者總結中外準入實踐經驗，在“3+2”參照藥物選擇模式[12]基礎上，提出復方制劑準入參照藥物選擇的差異化管理模式。即優先適用相似性原則，以充分體現復方制劑的比較優勢，提升準入成功率。具體選擇如下：首選劑型和作用機制更相似的復方制劑，次選活性成分更相似的單藥聯用方案，在上述兩個次序中都無合適選擇時，才考慮選擇單藥作為參照藥物。

3.1 首選同機制復方制劑

目錄內同劑型、同作用機制的復方制劑是最佳參照方案。一方面，通過效益與成本比較，可以充分體現兩者在復方制劑的比例優勢與劑型優勢上的精準差異。另一方面，在已經過醫保局評審測算的情況下，醫保支付標準可參考度較高。

以我國臺灣地區實踐為典型。如在2015 年準入氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑時[13]，臺灣醫保目錄內存在三種同為治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的藥物（見表3）。臺灣醫保部門認為，氟替卡松沙美特羅吸入劑不僅與本品劑型和作用機制相同，且存在相同活性成分氟替卡松，具備頭對頭療效比較研究條件，優選為參照藥物。

表3 氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑參照藥物選擇

從2019 年開始，我國醫保納入的慢病復方制劑快速增長，為今后新復方制劑納入醫保提供了更多的參照藥物選擇方案。因此，如何針對復方制劑的參照藥物選擇做差異化管理，強調相似性優先，并明確臨床價值的比較重點，是醫保準入評估工作的一項新課題。

3.2 次選單藥聯用方案

2021 年，國家醫療保障局將談判藥品的參照藥物選擇范圍擴大至“治療方案”⑤引自《2021年國家醫保藥品目錄調整擬談判新增藥品報送材料》說明部分第（10）點。，為復方制劑準入選擇單藥聯用方案為參照奠定了制度基礎。因此，在目錄內無同機制復方制劑的情況下，可依據成分和作用機制更相似原則，選擇單藥聯用方案為參照，以體現復方制劑的比例優勢。但需注意所選方案為臨床標準治療方案。

如日本在2018 年準入恩格列凈利格列汀片時，目錄內無其他SGLT-2 抑制劑和DPP-4 抑制劑聯合的單片復方制劑。依據指南/專家共識推薦，若血糖不達標，則推薦以二甲雙胍為基礎的三聯治療，尤其推薦聯合SGLT-2 抑制劑和DPP-4 抑制劑治療[14]。因此，日本選擇同規格的恩格列凈片聯合利格列汀片作為核價參照藥物，在無其他加算的情況下，其定價為單藥聯用價格的0.8 倍。

4 測量依從性對療效結局的影響

復方制劑的比較優勢主要體現在依從性的提升。而在慢病治療過程中，依從性又可顯著影響臨床治療效果[15]，進而影響藥品成本效益結果。如一項針對骨質疏松治療藥物雙膦酸鹽依從性的研究表明，依從性水平與患者骨折風險和發生率緊密相關。實際依從水平的干預效果，即骨折發生數量與增量效果（QALYs），僅為完全依從水平的61%、59%。加入成本分析后，每QALY 增量成本分別為10279 歐元和3909 歐元，成本效益結果相差近三倍[16]。因此，充分測量復方制劑的依從性對療效的影響十分重要。

4.1 選擇合適的評價方法

通常來看，基于聯合用藥方案開發的復方制劑，多基于生物等效性試驗獲得上市批準[17]。因此，在進行經濟性評估時，與單藥聯用方案進行最小成本法（Cost-Minimization Analysis, CMA）分析將是最為簡便的方式，但這無疑會弱化復方制劑與單藥聯用方案的依從性差異，進而影響實際療效的評估，在醫保準入決策中發揮的作用較小，應盡量避免使用。

筆者建議，復方制劑在明確與單藥聯用方案生物等效的基礎上，應積極開展真實世界療效對比，并充分考量依從性對療效結局的影響，為后續進行成本效用分析（Cost-utility Analysis，CUA）奠定數據基礎。

慢病用藥一般周期較長，患者的生理和心理健康都將受到一定程度的影響[18]，使用成本效用分析法不僅將臨床生物指標作為衡量參數，同時還考慮患者對自身健康狀況的滿意程度，是較適合的藥物經濟學評價方法。如一項針對5 種艾滋病復方制劑藥品的藥物經濟學評價，利用成本效用分析方法，除將病毒抑制水平納入分析外，也將治療期間發生的失眠、抑郁、皮疹等9 類不良事件納入[19]。

4.2 明確定量測量指標

為計算復方制劑相對于單藥聯用方案的比較優勢，需選擇合適的定量測量指標將依從性納入藥物經濟學模型中分析。藥物占有率（Medicines Possession Ratio,MPR）是目前較為常用的依從性測量指標，多以80%作為依從性高低的標準[20]，但MPR 的缺點在于可能高估藥物依從性，尤其在測量多藥聯用的依從性時，MPR 值可能大于100%。

因此，越來越多研究建議使用覆蓋天數比例（Proportion Of Days Covered, PDC）作為多藥聯用依從性測量的指標，在心血管疾病領域應用廣泛[21]。假設A 藥和B 藥聯用需應用一年，實際用藥覆蓋天數及MPR、PDC 計算過程如圖2。

圖2 MPR與PDC計算示例

可見，在同樣用藥情況下，MPR 值遠大于PDC 值，嚴重高估聯用方案的依從性，不利于真實反映與復方制劑依從性的差異，間接弱化療效差異。

5 細化藥物經濟學模型轉歸

為充分體現復方制劑的比較優勢，需結合疾病特點和數據可獲得性，選擇合適的模型并細化模型轉歸，在模型中盡可能將用藥配比、用藥順序及依從性差異充分體現。

5.1 增加模型節點或狀態

通常針對疾病進展較快的用藥，可選擇使用決策樹模型，適當增加決策節點和機會節點以體現復方制劑的比較優勢。假設某復方制劑為最佳的組分配比和釋藥順序，增加不同配比及用藥順序節點，體現各組臨床結局的差異（見圖3）。

圖3 決策樹模型示例

針對慢病復方制劑用藥，由于用藥周期較長，依從性差異對療效的影響將更大，此時應用馬爾可夫模型將更為合適。在該模型中，可將依從性水平與具體治療效果相結合作為新的健康狀態，精準計算增量效益。

如一項針對哮喘疾病開發的動態依從性馬爾可夫模型，將患者依從性水平（高依從性與低依從性）和哮喘控制程度相結合（良好控制和較差控制），共設置涵蓋出現并發癥、死亡等8 個具體健康狀態，作為治療有效性的復合投入[22]。依從性每提高25%，與哮喘相關的住院幾率就降低10%，固定劑量復方制劑（丙酸氟替卡松/沙美特羅）可提升依從性水平至54%，降低住院發病率至1.12%[23]。

5.2 考量多種依從性水平

慢病患者用藥周期長，依從性水平變化較大[24]，在藥物經濟學模型中考慮疾病治療中經常出現的所有依從形式[25]，可體現真實世界用藥習慣，療效評估也相對更加精準。

如一項針對他汀類藥物對心血管疾病初級預防作用的研究中，將馬爾可夫模型從三狀態調整為五狀態，并將依從性水平分為三個等級，與具體健康狀態相結合[26]（見圖4）。依據結果顯示，若第2 年保持高依從性，即PDC 大于0.8，可帶來0.23 增量QALY，若第2年依從性降至最低水平，即PDC小于0.2，增量QALY 則隨之降至0.16。復方制劑依從性水平大多高于0.8，而聯合用藥的依從性相對不佳[27]，持續用藥情況下，二者的增量效益將相差較大。

圖4 納入多種依從性水平的馬爾可夫模型

6 結語

相比單藥聯合使用，復方制劑大幅提高了慢病患者用藥的依從性。本文總結國內外實踐經驗，從三方面提出準入評估優化建議，以充分體現復方制劑的比例優勢和制劑優勢。一是強調參照方案選擇的相似性優先原則，首選同機制復方制劑、次選單藥聯用方案作為參照藥物；二是確定合適的評價方法和指標，充分測量依從性對療效結局的影響；三是適當細化模型轉歸，增加模型節點或狀態，考量多種依從性水平。