慢性阻塞性肺疾病氣道重塑機制及中醫藥防治研究進展?

杭 宇，危 蕾，劉芳英，李 莉，錢葉長

上海寶山區中西醫結合醫院，上海 200000

氣道重塑主要指慢性炎癥刺激引起氣道反復損傷和修復，導致氣道壁結構改變，主要包括炎性細胞浸潤、上皮間質轉化、細胞外基質沉積和平滑肌細胞增生等病理改變［1］。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)氣道重塑的病變主要發生在小氣道（內徑＜2 mm），這些病理改變使氣道壁增厚，氣道固定性阻塞，使得肺功能不可逆性損失，是導致患者持續氣流受限及疾病預后不良的主要原因［2-3］。由于COPD無法治愈，故探索如何阻止氣道重塑、緩解氣流受限，改善患者生活質量成為治療COPD 的重要突破口。目前，常規藥物可一定程度上緩解臨床癥狀，但不能有效緩解由于氣道重塑導致的長期惡化的肺功能，且存在不同程度的不良反應［4］。而中醫藥干預COPD 氣道重塑具有多靶點、多通路特點，具有較高的研究價值。本文就COPD 氣道重塑機制及中醫藥干預的研究進展進行綜述，為COPD 的藥物治療提供參考。

1 COPD氣道重塑的機制

1.1 細胞外基質沉積與COPD 氣道重塑細胞外基質（extracellular matrix，ECM）主要由膠原、彈力纖維、黏連蛋白等多種多糖及蛋白多糖組成，對維持組織結構的穩定及調控損傷組織修復具有重要作用。ECM的合成與降解失衡可導致COPD氣道壁結構異常、肺實質破壞及間質增生等病理改變，進一步加重小氣道纖維化，是引起氣流阻塞的重要原因之一［5］。

ECM 的合成與降解主要通過基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）調節。其中MMPs 屬Zn2+依賴的蛋白酶超家族，主要來源于上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、氣道平滑肌細胞及各種炎性細胞。MMPs 主要通過降解肺泡壁和基底膜的蛋白成分，參與肺實質和氣道結構重塑過程。TIMPs 是MMPs的抑制因子，其機制主要是MMPs 與TIMPs 以1∶1的比例在Zn2+活性中心結合形成MMPs-TIMPs 復合體，阻礙MMPs酶原的激活及抑制MMPs酶的活性兩方面來調節MMPs的生物學效應，其中TIMP-1起主要作用。此外，TIMP-1 還具有細胞生長因子樣作用，可調控細胞增殖及凋亡等，促使纖維細胞增生和膠原合成，兩者共同調節使ECM 成分處于動態變化中［6-7］。

多項研究［8］發現，COPD患者的血液、痰液、支氣管肺泡灌洗液及氣道活檢組織中MMP-8、MMP-9較健康人群上調，活性顯著升高。COPD 吸煙組較COPD非吸煙組與健康不吸煙組相比，血清MMP-9水平異常升高，并與吸煙指數明顯相關，且MMP-9/TIMP-1比值與氣道阻塞的嚴重程度（FEV1/FVC）呈負相關［9］。動物實驗證明［10］，煙霧可引起大鼠氣道上皮細胞MMP-9mRNA 及其蛋白表達升高，并隨吸煙時間和量的增加而增加，其主要通過分解膠原蛋白和彈性蛋白導致彈性蛋白不可逆性破壞，肺泡壁破壞，肺結構及氣道發生重建。總之，MMP-9/TIMP-1的比值失衡導致ECM代謝紊亂是導致COPD氣道壁結構異常構建的重要機制之一，對判斷治療及預后具有較高參考價值。

1.2 上皮間質轉化與COPD 氣道重塑上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細胞在特定生理和病理情況下向間質細胞轉化的過程，多表現為上皮細胞極性喪失，細胞骨架蛋白改變，與周圍細胞和基質的接觸減少，細胞遷移和運動能力增強［11］。EMT可分為3型，Ⅰ型與胚胎發育和器官形成有關，Ⅱ型與創傷愈合、組織再生和器官纖維化有關型，Ⅲ型是腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要方式之一［12］。其中Ⅱ型EMT 在炎癥或創傷激活后誘導產生纖維細胞及其他相關細胞，發揮創傷修復作用，與氣道重塑密切相關。研究表明［13］，小氣道周圍的成肌纖維細胞過度積累是小氣道壁增厚的主要原因，而EMT 是小氣道周圍的成肌纖維細胞的主要來源，且與吸煙密切相關。因此，深入研究COPD 小氣道上皮細胞EMT機制及其影響因素對于闡明COPD氣道重塑機制具有重要意義。

轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β）屬多功能細胞因子，是構建EMT模型的經典細胞因子，主要由上皮細胞、淋巴細胞、巨噬細胞及成纖維細胞等合成分泌。TGF-β信號傳導涉及多種蛋白、轉錄因子及細胞因子等的參與。體內及體外實驗表明［14］，TGF-β是氣道和肺泡上皮細胞發生EMT 的主要誘導因子，在多種組織中可通過經典Smad 及非Smad 信號途徑誘導EMT 產生。TGF-β通過Smad 信號通路可激活EMT 相關轉錄因子如Snail、ZEB、Twist 等，引起緊密連接蛋白（claudin-1/ZO-1 等）和上皮細胞標志物（如E-鈣粘蛋白等）表達下調，間質細胞標志物（如N-鈣粘蛋白、α-平滑肌蛋白、MMP-9、波形蛋白等）表達上調，促進EMT的發生［15-16］。

最新研究表明，吸煙者和早期（輕度至中度）COPD 患者EMT 的發生可能與激活TGF-β相關的經典途徑驅動相關。該途徑可誘導核轉錄因子（如pSmad 2/3）表達增加，同時降低Smad6/7 的表達，且pSMAD2/3 的表達增加與肺功能負相關［17］。羅燕青等［18］研究發現，與非COPD患者相比COPD患者血清及肺泡灌洗液中TGF-β表達升高，且與最大肺活量（forced vital capacity，FVC）、1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例FEV1/FVC 呈負相關，與吸煙指數及小氣道凹陷程度呈正相關。盡管TGF-β及其超家族觸發的經典途徑（包括骨形態發生蛋白和生長分化因子）在EMT的發生過程中起至關重要作用。但非Smad途徑如Wingless/integrase-1（Wnt）、Rho/ROCK、PI3K、MAPK 等信號通路介導的上皮改變在EMT 發生中同樣起重要作用［19］。另外，通過Rac1 途徑起作用的乙酰膽堿受體、尿激酶活性和尿激酶纖溶酶原激活受體（uPRA）等與TGF-β不相關的受體在COPD中被上調，被證明與EMT變化有關，并可能成為另一種潛在靶途徑［20］。因此，深入研究EMT 在COPD 氣道重塑的發生機制，阻斷或逆轉EMT 過程有可能成為治療COPD氣道重塑的新途徑。

1.3 炎癥反應與COPD 氣道重塑有害物質或感染等刺激氣道，使氣道內炎癥細胞浸潤，炎癥細胞和結構細胞之間相互作用，介導氣道組織反復損傷-修復，導致氣道重塑。COPD 的慢性炎癥表現為中性粒細胞、巨噬細胞、CD8+T細胞和嗜酸性粒細胞的聚集，釋放腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）、單核細胞趨化因子（MCP）-1、白三烯等，對肺組織和肺部細胞結構產生破壞。研究表明［21］，COPD 患者小氣道炎癥細胞浸潤的數量與氣道阻塞的嚴重程度關系密切。

研究發現，巨噬細胞在COPD 患者氣道、肺實質、痰液和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BalF）中顯著升高，常位于肺泡結構受損處，且與COPD 的嚴重程度相關。活化后的肺泡巨噬細胞釋放IL-8、TNF-α、CXC 等趨化因子，同時還釋放MMP-2、MMP-9、MMP-12 等促進彈性組織解離酶類，這些都是參與炎癥調節和氣道重塑的重要細胞因子。而關于中性粒細胞與COPD 的作用機制尚不明確，但氣流阻塞以及FEV1下降程度與氣道中性粒細胞水平相關。COPD 患者痰液和BALF 中激活的中性粒細胞數量增多，與疾病發生發展密切相關，但在肺實質和氣道中升高不明顯。其中，中性粒細胞能合成IL-8、TLB4，還能釋放絲氨酸蛋白激酶，如中性粒細胞彈性蛋白酶以及基質金屬蛋白酶（如MMP-8、MMP-9）等物質破壞蛋白酶／抗蛋白酶平衡，使ECM 降解增多，肺組織逐漸破壞，彈性纖維斷裂，參與COPD 組織結構重塑。雖然中性粒細胞聚集不是COPD 氣道炎癥的持續特點，但與氣道黏液高分泌密切相關［22］。T淋巴細胞在COPD 患者肺實質、中心和外周氣道中的總數均增多，其中CD8+T 細胞高多于CD4+T 細胞，與肺泡破壞程度、氣道阻塞嚴重程度呈正相關。CD8+T 細胞能釋放穿孔素、粒酶B 和TNF-α，引起肺泡細胞的溶解和凋亡，導致肺組織損傷。同時，CD8+T細胞還能通過產生Th2類型的細胞因子（如IL-14），改變巨噬細胞功能，使巨噬細胞和單核細胞極化［23-24］。在多種炎性介質中IL-8、TLB4、TNF-α在COPD 氣道重塑級聯反應中起主要作用。此外，血管內皮素1、INF-γ、上皮細胞、平滑肌細胞等炎性介質和炎癥細胞在COPD 炎癥反應中相互影響，加重炎癥反應和氣道重塑。

2 中醫學對COPD氣道重塑的影響

2.1 中醫對COPD 氣道重塑病機的認識COPD 屬中醫“咳嗽”“肺脹”“喘病”等范疇，病位在肺，多累及脾腎兩臟，病理性質多為本虛標實，實不離血瘀、痰濁，虛不離陽虛、陰虛、血虛、氣虛。其中，“肺主氣、朝百脈”是肺系藏象學說的重要內容，而“朝百脈”由“肺主氣”功能決定和完成，故肺氣虛貫穿疾病始終，為疾病發生的終歸原因及本源。肺氣虛則氣化津液無力，津液不得正化反釀成痰濁，痰壅氣機，損及百脈，瘀血乃生，以致痰瘀互結，閉郁肺絡導致氣道重塑，肺氣郁閉，氣機不暢，與COPD 患者支氣管細胞外基質沉積和平滑肌增生導致氣流受限不謀而合［25］。《丹溪心法·咳嗽篇》曰：“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病”。可見作為病理產物痰濁與瘀血可阻滯肺絡，使無形之氣不能宣降，致津、血運行受阻，導致氣虛進一步加重，故從病、證、癥角度分析COPD的病機關鍵為虛、痰、瘀三者同源而互生、互為因果，導致“肺失治節”，是誘發慢阻肺反復發作、遷延不愈之“夙根”。治療應以“補虛不忘祛痰，益氣必參活血”為總則，中晚期COPD穩定期患者須采用益氣化痰祛瘀法。

2.2 益氣化痰祛瘀法對COPD氣道重塑的影響目前臨床干預氣道重塑的藥物較多，但治療效果個體差異較大［26］。中醫藥干預COPD 氣道重塑具有多靶點、多通路特點，成為目前研究COPD 的熱點。王琦［27］認為COPD 氣道重構的發生、發展，實質是治不得法，耗傷肺氣，氣不化津行血，津凝成痰、血滯成瘀，痰瘀互結而成，以“通”為總治則，在補虛基礎上化痰祛瘀、消癥通絡，諸法并施，使肺絡通暢，恢復肺主氣和朝百脈作用，延緩氣道重塑。王曉然［28］研究發現，益氣消痛癥方主要通過抑制ERK1/2 信號通路上游啟動因子FGF、PDGF、TGF-β1表達，抑制ERK1/2 信號通路活化，改善COPD 大鼠氣道平滑肌增殖情況，對氣道重構有一定抑制作用。潘晶晶等［29］基于TGF-β1/Smad 通路研究發現，“滌痰”和“逐瘀”藥對通過對COPD 氣道重塑發病相關炎癥因子MMP-9、TIMP-1、VEGF表達及TGF-β1/Smad通路的調節，抑制內皮細胞和成纖維細胞生長，減輕支氣管平滑肌細胞增生，從而緩解COPD 氣道重塑，臨床等效劑量效果較好。余豐君［30］研究發現，芪蛭皺肺顆粒可通過降低肺組織中MMP-9、MMP-12和TIMP-1表達來干預COPD大鼠氣道重塑的發展，達到控制COPD 氣道重塑的目的。單麗囡［31］從細胞學、分子生物學和病理學方面證實具有益氣活血化痰功效的中藥能夠干預和延緩COPD 氣道重塑進程。

因此，針對COPD 氣道重構的治療，要緊扣氣虛痰瘀阻肺這一中心環節，做到標本兼治，治標以祛瘀化痰通絡，治本以補肺脾腎之氣，恢復“肺主治節”，達到有效干預治療COPD氣道重構之功效。

3 討論

氣道重塑作為COPD 主要發病機制，與慢性炎癥反應、EMT 及細胞外基質沉積等密切相關。目前，干預氣道重塑藥物種類較多，但療效不確切，且個體差異較大。雖然臨床延緩COPD 氣道重塑存在尚未解決的問題，但是中醫采用益氣活血化痰法對氣道重塑有干預作用。因此，在后續研究中應充分挖掘和發揮中醫藥防治COPD 氣道重塑的優勢，研究療效確切的中成藥、中藥經典名方及中藥單體化合物或提取物對氣道重塑的干預機制，加快中藥治療COPD的新藥研發。