基于腸道微生態(tài)從脾論治再生障礙性貧血研究進(jìn)展

周 琪，毛夏麗，魏 同，席亞明

蘭州大學(xué)/蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

再生障礙性貧血（aplastic anaemia，AA）是一種由獲得性免疫反應(yīng)介導(dǎo)的，以骨髓造血功能衰竭和外周全血細(xì)胞減少致貧血、出血和感染為特征而無(wú)異常細(xì)胞浸潤(rùn)或骨髓纖維化的證候［1］。根據(jù)骨髓衰竭程度分為重型和非重型再障，根據(jù)病程緩急分為急性和慢性AA。中醫(yī)學(xué)理論將AA歸為“虛勞”“髓枯”“血虛”“血癆”“血枯”等證，現(xiàn)代中醫(yī)則將其命名為“髓勞”，病變主要在骨髓，且涉及脾、腎、肝［2］，其病因病機(jī)歸根為脾腎虧虛，健脾補(bǔ)腎為治療慢性AA 的根本大法［3］。對(duì)AA 采用中藥治療可以減少并發(fā)癥和西藥的不良反應(yīng)，提高療效和改善預(yù)后［4］。

“脾”居中焦，是氣血生化之源，后天之本，有運(yùn)化水谷產(chǎn)生精微之功效，脾與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝和免疫等多種功能密不可分。腸道菌群對(duì)人體代謝和免疫、生殖和發(fā)育、心理和行為、疾病和健康具有重要影響，最新研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群促進(jìn)造血。近年研究表明，腸道菌群與中醫(yī)脾二者之間緊密聯(lián)系，而脾虛證的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體腸道菌群失調(diào)相關(guān)。調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可防治多種疾病。從脾調(diào)理五臟六腑進(jìn)而防治疾病，其機(jī)理與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)相似。本文從腸道微生態(tài)、中醫(yī)病因病機(jī)的角度，探討從“脾”論治AA。

1 腸道微生態(tài)與中醫(yī)脾的聯(lián)系

1.1 腸道菌群和腸道微生態(tài)平衡人體的腸道內(nèi)共生著約1×1011/mL近500種細(xì)菌，各種細(xì)菌相互作用形成腸道微生態(tài)平衡，在宿主的各項(xiàng)生理活動(dòng)中發(fā)揮積極作用。

1.1.1 營(yíng)養(yǎng)代謝 腸道正常細(xì)菌能合成多種微量元素、維生素與礦物質(zhì)，參與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝［5］。

1.1.2 生物拮抗 腸道正常菌群黏附于腸道形成獨(dú)特的菌膜生物屏障，通過(guò)奪取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)抑制病原體黏附和產(chǎn)生代謝產(chǎn)物如丁酸促進(jìn)腸上皮細(xì)胞修復(fù)增殖，從而有效防止病原微生物的侵襲［6］。

1.1.3 免疫調(diào)節(jié) 腸道黏膜免疫系統(tǒng)是人體最大的免疫系統(tǒng)，由腸相關(guān)淋巴組織組成。腸道菌群能調(diào)節(jié)黏膜的免疫水平，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化并產(chǎn)生抗體及細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體免疫力［7］。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌動(dòng)物的腸道黏膜疏松，淋巴濾泡少而小，淋巴細(xì)胞少而無(wú)漿細(xì)胞［8-9］。

1.1.4 促進(jìn)造血 最新研究表明［10-11］，腸道共生微生物能夠促進(jìn)動(dòng)物的造血功能。腸道微生物刺激淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和固有層中的樹(shù)突細(xì)胞，這些微生物和細(xì)胞刺激一起維持造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活性，保持血細(xì)胞生成的穩(wěn)定，并能增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌和病毒的敏感性。

1.1.5 抗衰老 腸道菌群能參與到機(jī)體的代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等過(guò)程中，從而影響機(jī)體的退化衰老。為機(jī)體補(bǔ)充益生菌能抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖、減少炎癥發(fā)生，且能提高免疫力，在一定程度上延緩機(jī)體衰老，增加壽命［12］。

1.1.6 抗腫瘤 腸道菌通過(guò)提高人體免疫、避免致癌物的損害、抑制突變、抗炎等作用防止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［13-14］。

1.2 中醫(yī)脾學(xué)說(shuō)與腸道微生態(tài)中醫(yī)脾發(fā)揮功能的生物學(xué)本質(zhì)離不開(kāi)腸道菌群對(duì)機(jī)體的代謝和免疫作用，腸道微生態(tài)的平衡為中醫(yī)脾能發(fā)揮正常生理功能提供了必要條件［15］，通過(guò)探討和揭示腸道微生態(tài)與脾虛證的關(guān)系，可豐富完善脾虛證的本質(zhì)和發(fā)病機(jī)制。

1.2.1 脾主運(yùn)化與腸道微生態(tài) 中醫(yī)學(xué)理論中，“脾”主運(yùn)化，為后天之本，氣血生化之源，將飲食水谷化為精微，并轉(zhuǎn)輸?shù)饺恚S持機(jī)體的正常生理功能和發(fā)育，作為其他功能的基礎(chǔ)。脾運(yùn)化與腸道菌群參與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝的功能相類(lèi)似。

脾虛證為機(jī)體脾胃生理功能不足的綜合征。脾虛患者普遍存在腸道菌群失調(diào)的情況，腸道大腸桿菌、酵母菌、梭菌等條件致病菌增殖數(shù)量明顯增加，而乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量明顯減少［16］，故此微生態(tài)受到破壞，影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，人體免疫力下降，出現(xiàn)納差、便溏、消瘦等癥狀。反之，腸道微生態(tài)一旦失去平衡，人體各臟器之間的平衡受到影響，導(dǎo)致腸道菌群進(jìn)一步紊亂，加重泄瀉、腹脹等脾虛證癥狀，進(jìn)而加速疾病進(jìn)展，形成惡性循環(huán)。

1.2.2 脾為之衛(wèi)與腸道微生態(tài) “脾為之衛(wèi)”“四季脾旺不受邪”“脾氣鍵，則形體充實(shí)，衛(wèi)外功能正常”“正氣存內(nèi)，邪不可干”等中醫(yī)理論反映“脾”保護(hù)機(jī)體免受外界病原體的侵害，并驅(qū)逐它們以防止疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，與腸道菌群的免疫防御作用相似。

近年來(lái)，從免疫機(jī)制探究脾虛證的本質(zhì)研究取得了一定進(jìn)展，大量基礎(chǔ)和臨床免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)和研究表明［17］，機(jī)體免疫與中醫(yī)脾緊密相關(guān)，免疫力低下與脾虛證極其相似。脾虛證的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫器官、超微結(jié)構(gòu)、非特異性免疫、體液免疫應(yīng)答、細(xì)胞免疫應(yīng)答、分子免疫、局部免疫、免疫遺傳及免疫調(diào)節(jié)等有關(guān)。應(yīng)用健脾益氣方藥治療脾虛動(dòng)物，可使被破壞動(dòng)物的免疫器官組織恢復(fù)正常［18］，促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞增殖，提高T、B 淋巴細(xì)胞增殖力，提高免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平，調(diào)整腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、TNF-β、干擾素γ（interferon，IFN-γ）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）2、4 水平［19］。當(dāng)發(fā)生脾虛證時(shí)，腸道菌群和腸道免疫平衡被打破，則加重疾病進(jìn)展。

2 AA的發(fā)生發(fā)展與腸道微生物相關(guān)

2.1 腸道微生態(tài)與疾病腸道微生態(tài)與機(jī)體間保持平衡狀態(tài)，從而維持人體健康。腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化直接影響和決定人體的健康狀況，一旦平衡狀態(tài)被打破，腸道微生態(tài)失調(diào)，如腸道菌群數(shù)量、位置、代謝產(chǎn)物等發(fā)生改變，則會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展［20］。研究表明［21］，例如炎癥性腸病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及精神類(lèi)疾病、傳染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤等與腸道菌群紊亂密切聯(lián)系。反之人體發(fā)生疾病，腸道菌群也發(fā)生改變，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可以防治疾病［22］。

2.2 腸道微生物與AAAA 是由物理、化學(xué)等多種因素導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭的疾病。抗生素是引起AA 的重要病因，廣譜抗生素治療顯著破壞腸道微生物的平衡和多樣性，導(dǎo)致造血功能受損及增加感染［23］。研究者對(duì)小鼠給予2 周的廣譜抗生素處理，殺死腸道中的微生物后，可引起造血系統(tǒng)的顯著改變，骨髓細(xì)胞數(shù)減少是由粒細(xì)胞、B 細(xì)胞和所有原始祖細(xì)胞的損失造成的，但是髓系組細(xì)胞不受限制，伴隨的是貧血、白細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少癥，同時(shí)抗生素治療引起的造血改變不是抗生素對(duì)造血細(xì)胞的毒性作用，而是通過(guò)微生物群的改變來(lái)介導(dǎo)；這種因抗生素處理產(chǎn)生的影響，也在無(wú)菌小鼠中觀察到，并且在菌群移植處理后可恢復(fù)。表明腸微生物群是先天和適應(yīng)性免疫以及造血的關(guān)鍵外源調(diào)節(jié)劑，其最終保持免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌和病毒感染的敏感性。

AA 患者外周血及骨髓淋巴細(xì)胞比值增高，T細(xì)胞亞群失衡，即CD4+T淋巴細(xì)胞水平降低，CD8+T淋巴細(xì)胞水平升高，輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）比例失衡［24-25］。而腸道微生物產(chǎn)生的代謝物具有免疫修飾潛力，能影響幼稚T細(xì)胞向Tregs調(diào)節(jié)或Th17 譜系分化，且Th17/Tregs 細(xì)胞數(shù)比值、CD4+T 淋巴細(xì)胞內(nèi)乙酰化組蛋白（histone）H3的中位熒光強(qiáng)度水平與微生物的豐度呈正相關(guān)，腸道微生物可能通過(guò)調(diào)控CD4+T 淋巴細(xì)胞內(nèi)乙酰化組蛋白H3的水平和Th17/Tregs細(xì)胞免疫平衡，進(jìn)而參與AA的發(fā)病［26］。

腸道菌群紊亂可引起AA 患者造血功能受損，加之抗生素對(duì)腸道微生物環(huán)境產(chǎn)生影響導(dǎo)致AA。此為通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)健脾論治AA 提供了醫(yī)學(xué)理論依據(jù)。

3 AA從脾論治

3.1 AA 從“脾”論治的源流及治則《張氏醫(yī)通》曰：“人之虛，非氣即血，五臟六腑莫能外焉。而血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾。”AA 以氣血虧虛為主要表現(xiàn)，患者骨髓穿刺提示造血機(jī)能低下，骨髓造血功能衰竭，氣血生化乏源，臨床表現(xiàn)為氣血不足。腎為先天之本，內(nèi)寓真陰真陽(yáng)，主骨生髓，為先天氣血化生之源；脾為后天之本，運(yùn)化五谷精微，主生血統(tǒng)血，為后天氣血生化之源。

《靈樞·癰疽》篇云：“脾胃不足，皆為血病”及“脾為氣血之源”“腎為營(yíng)血之母”之說(shuō)。脾主運(yùn)化，吸收食物水谷中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為氣血化生提供物質(zhì)基礎(chǔ)。脾主統(tǒng)血，統(tǒng)攝血液在經(jīng)脈中流行而不溢出。脾虛時(shí)氣血生化無(wú)源，出現(xiàn)氣血不足而乏力頭暈等貧血證候。脾虛時(shí)統(tǒng)血無(wú)權(quán)，陰火內(nèi)生而血中伏火，燔灼于內(nèi)，傷及血脈，血溢脈外而引起出血。脾虛時(shí)邪毒乘虛侵入，正邪相爭(zhēng)而發(fā)熱神昏。《素問(wèn)·痿論篇》有云：“腎主身之骨髓。”骨髓為腎精所化，腎精虛損，骨髓化生無(wú)源，則致“髓勞。”腎精的充盈，也需要后天之本，脾氣充足，運(yùn)化水谷中的精微，為腎精提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維護(hù)人體之精，化生血液。腎虛時(shí)腎精虧虛不足，腎陽(yáng)不振無(wú)法刺激骨髓造血，虛熱內(nèi)生損耗陰津，難以生髓化生氣血，導(dǎo)致骨髓造血功能失調(diào)及減退。

AA 與脾、腎兩臟關(guān)系密切。脾腎為五臟六腑、氣血陰陽(yáng)化生滋養(yǎng)之源頭，脾腎的強(qiáng)弱決定了正氣的盛衰，脾腎強(qiáng)健則骨髓充盈。脾腎虧損是導(dǎo)致氣血不足、生血障礙的根本原因，存在于AA病程始終，治當(dāng)健脾益腎以化生血液。周永明等［27］采用健脾補(bǔ)腎法，利用生血合劑治療慢性AA 84例，結(jié)果基本治愈18 例，緩解23 例，明顯好轉(zhuǎn)32例，有效率86.9%。李宗江等［28］運(yùn)用健脾補(bǔ)腎為主的補(bǔ)腎生血湯治療慢性AA 80 例，明顯緩解癥狀，改善患者生活質(zhì)量。曾慶［29］采用參萸補(bǔ)血方治療，方中重用山萸肉、淫羊藿等溫補(bǔ)腎陽(yáng)，填精補(bǔ)髓；人參、黃芪、山藥等滋補(bǔ)脾陽(yáng)，補(bǔ)后天之本，該方能提高血細(xì)胞指數(shù)，降低CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)，提高CD3+T 淋巴細(xì)胞水平，促進(jìn)CD4+T 淋巴細(xì)胞的恢復(fù)和提高CD4+/CD8+細(xì)胞的比例。丘和明［30］認(rèn)為脾腎兩虛是慢性AA 的發(fā)病關(guān)鍵，主張健脾補(bǔ)腎。

3.2 從脾論治AA 的藥理與腸道微生態(tài)健脾中藥有黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、神曲、白扁豆等，代表方有四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、參苓白術(shù)散、香砂六君子湯等。健脾中藥化學(xué)成分豐富，含有的多糖類(lèi)、黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)等多種生物活性成分，能有效抑制大腸桿菌等有害菌的繁殖生長(zhǎng)，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，還能調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)功能和促進(jìn)乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌的定植生長(zhǎng)，從而改善腸黏膜微循環(huán)狀態(tài)及黏膜損傷，使腸道內(nèi)微生態(tài)趨于平衡［31］。

所以，健脾是通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道功能和微生態(tài)來(lái)實(shí)現(xiàn)，補(bǔ)腎類(lèi)中藥與健脾類(lèi)中藥人參、山藥等具有相似功效，健脾益腎療法使腸道微生態(tài)保持穩(wěn)定與健康，對(duì)AA 起積極作用，為從“脾”論治AA 提供了中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

承接我國(guó)從古至今運(yùn)用“健脾補(bǔ)腎”法治療AA 的歷史，將中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，促進(jìn)中醫(yī)現(xiàn)代化發(fā)展，從多方位多角度反映從“脾”論治AA，并與臨床研究相結(jié)合，在微生態(tài)逐漸被確立的背景下開(kāi)啟中醫(yī)AA 治法的新認(rèn)識(shí)和新思路，開(kāi)拓中西醫(yī)結(jié)合平衡腸道微生態(tài)治療疾病的新視野。