圍手術期右美托咪定對血糖內穩態的影響研究進展

周金龍 綜述，何開華 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院麻醉科，重慶 400016)

高糖血癥是圍手術期應激反應中較常見的血液生化改變，其發生主要受手術、藥物、麻醉，以及患者自身情況的影響。此外，高糖血癥直接關系到患者術后傷口愈合、康復和免疫功能變化[1-2]。因此，維持患者圍手術期血糖穩定有利于改善患者預后[3]。高選擇性α2腎上腺素受體激動劑——右美托咪定是一種具有抗交感、鎮靜、遺忘、緩解焦慮、輔助全身麻醉(全麻)用藥減輕疼痛等作用，并廣泛用于臨床。近年來，據文獻報道，術中使用右美托咪定可維持血糖穩定[4]，避免血糖過度升高。然而，右美托咪定除抗交感應激導致的血糖波動外，部分文獻報道其使用后所帶來的升糖效應同樣值得注意[5-6]。圍手術期血糖調控是臨床醫師工作中一個不容忽視的問題,故現將右美托咪定對圍手術期血糖內穩態的影響綜述如下。

1 高糖血癥

圍手術期中為降低低血糖帶來的風險，同時避免不可控的高糖血癥的發生，血糖應控制在7.8～10 mmol/L，故當住院手術患者血糖高于7.8 mmol/L時即可認為發生了高糖血癥[1，7]。在生理應激期間伴隨著交感神經刺激的增加，兒茶酚胺、皮質醇、胰高血糖素、生長激素水平均升高[8]。通過糖異生(主要是肝臟)和糖原分解，反調節激素的升級導致內源性葡萄糖產量的增加。在圍手術期患者由于禁食及接受手術導致的控制性創傷將面臨另一個可引起圍手術期高糖血癥的因素——胰島素抵抗。胰島素抵抗即外周組織對胰島素的反應性降低，其產生的主要原因除基因、環境、內分泌、代謝相關疾病外，還有圍手術期禁食和手術創傷。短暫的胰島素抵抗和受損的胰島素信號均與糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖息息相關。這種現象可能與循環中過多的促炎細胞因子[腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6]和上述的反調節激素有關[9]。此外，手術解剖位置、侵襲性、術中液體、麻醉藥均與血糖升高程度和應激性高血糖持續時間有關。如進行胸部和腹部等軀干部位手術時高血糖持續時間及程度均顯著高于外周手術。值得注意的是，在一項囊括2 030例患者的研究結果顯示，普通的住院患者中，38%的患者存在高糖血癥，而其中沒有糖尿病史者占總住院患者的比例高達12.0%；而此類新發高血糖患者的住院病死率(16.0%)顯著高于糖尿病患者(3.0%)及血糖正常者(1.7%)[10]。圍手術期加強血糖調控、降低高糖血癥發生率對減少術后并發癥的發生、改善患者預后的意義不言而喻。

2 右美托咪定對圍手術期血糖的影響

右美托咪定作為麻醉輔助用藥，因其可減少全麻藥物用量、輔助鎮靜鎮痛而被廣泛應用。根據近年來的研究結果，圍手術期應用右美托咪定可影響術中及術后血糖水平，但不同研究的結論存在差異。使用右美托咪定對血糖的影響除在降低圍手術期血糖程度的差異外，更值得令人注意的是，其可能存在與劑量相關的升高血糖作用。

2.1較多的文獻支持使用右美托咪定可相對降低圍手術期血糖濃度 WANG等[11]進行的meta分析對15項隨機對照試驗進行了統計，與對照組比較，使用右美托咪定可顯著降低術后24 h血糖及皮質醇水平，平均血糖下降0.9 mmol/L。此外，PAN等[12]進行的右美托咪定在小兒先心病手術的meta分析也得到了類似的結論，在小兒心臟術中應用右美托咪定平均血糖下降2.76 mmol/L。右美托咪定在成人及小兒的臨床試驗中均可使血糖水平相對下降，然而下降幅度較小，其臨床意義尚有待于討論。UYAR等[13]則指出，不管右美托咪定使用與否，研究組和對照組患者血糖均較自身基線水平顯著升高，但相較于20例泵注等體積安慰劑的空白對照組而言，右美托咪定的使用可使血糖升高程度降低。圍手術期患者血糖升高所面臨的壓力來自多個方面，如手術應激、合并內分泌相關基礎疾病、應用糖皮質激素、使用部分可導致血糖升高的血管活性藥物等，然而截至目前，圍手術期血糖下降的影響因素則較為單一，除少數因輸液導致血糖稀釋外，更多的是依賴體內分泌或外源性應用胰島素降低血糖。使用右美托咪定所導致的血糖降低實則是降低了血糖升高幅度，對圍手術期血糖的控制對避免高糖血癥的發生存在一定價值。

2.2部分文獻則指出圍手術期使用右美托咪定可能增高患者血糖水平 早在2013年GHIMIRE等[14]進行的研究中，在健康志愿者中泵注低劑量右美托咪定即可使胰島素分泌減少37%，并導致血糖水平輕微升高。表明右美托咪定具有潛在的升糖作用，但圍手術期患者所面臨的影響因素較為復雜，藥物所產生的作用往往是多通路綜合結果。由于志愿者難以模擬手術患者所面臨的手術應激，使該結論用于臨床尚有待于商榷。ZHOU等[6]選擇了擇期手術患者作為研究對象，即擬行胃腸道惡性腫瘤切除的非糖尿病患者，在術前1 h即開始應用不同劑量右美托咪定，結果顯示，0.5 μg/(kg·h)及以上的維持劑量相較于對照組，血糖均有顯著性增高。然而在較低劑量[0.25 μg/(kg·h)]時血糖則未見顯著差異。可能是因為右美托咪定對胰島素的抑制效應存在劑量依賴關系，與動物實驗結果一致[15]。ZHOU等[6]進行的實驗證實，右美托咪定可導致血糖升高，然而血糖增高幅度為2 mmol/L，雖使患者實際上發生了高糖血癥，但該實驗缺乏有效的評估手段，手術帶來的實際應激程度難以量化，樣本間及組間的應激差異可能會對實驗結果產生影響，該程度的血糖增幅臨床價值尚有待于評估。類似的血糖升高的文獻報道見于GORGES等[5]和唐建成等[16]的研究，麻醉誘導后單次給予右美托咪定血糖水平呈劑量相關的輕度增高。然而，在人體試驗中血糖升高幅度較小，可能與α2腎上腺素受體介導的抑制胰島素分泌而產生的升血糖效應被α2腎上腺素受體介導的交感腎上腺抑制所抵消有關。目前，關于右美托咪定所產生的升糖作用的文獻報道案例并不多，對右美托咪定的使用是否會影響2型糖尿病患者的血糖水平、加劇患者高糖血癥發生的概率及程度，目前該類文獻較少見，仍需大樣本的臨床試驗，以及充分的控制及評估應激手段明確其對血糖的影響程度。

3 右美托咪定影響血糖代謝的作用機制

3.1α2受體參與胰島素的合成與調節 隨著研究的深入，越來越多的證據表明，α2受體是調節血糖內穩態最重要的調節因子之一。大量動物實驗提示，α2受體激動劑可產生諸如影響胰島素釋放、脂肪分解等作用[17-18]。經典的信號通路通過激活α2受體與百日咳敏感型G蛋白受體的結合抑制環磷酸腺苷的產生及電壓門控鈣通道的開放，使β細胞超極化[15]。在α2腎上腺素受體基因敲除小鼠中出現了低糖血癥及相較于野生型2倍的高胰島素血癥[19]。FAGERHOLM等[20]研究則證實，右美托咪定可通過激動胰島β細胞上的α2受體，主要是β細胞上的α2A型受體抑制胰島素分泌，從而影響血糖代謝。且進一步的實驗證實，基因敲除小鼠血糖及血漿胰島素水平不受右美托咪定的影響[21]。在RESTITUTTI等[22]進行的動物實驗中，健康成年獵犬在用七氟烷麻醉后通過靜脈通路給予10 μg/kg右美托咪定后分別在35、60 min檢測到血漿胰島素顯著下降，在120 min后檢測到顯著的血糖水平升高，存在一定的滯后性。在使用α2受體拮抗劑——MK-467 60 min后血糖顯著回落。由于該實驗所用的動物模型未接受手術模擬應激，可在一定程度上避免手術應激所導致的神經內分泌激素作用產生的血糖波動干擾，進一步證實了右美托咪定可通過抑制胰島素分泌升高血糖水平。通過mRNA技術分析證實，嚙齒動物胰腺組織中存在α2腎上腺素受體，在人類中也同樣存在[23]。而GHIMIRE等[14]對健康禁食個體進行的低濃度右美托咪定靜脈給藥有效排除了疾病、手術、藥物對血糖波動的影響，從而得出類似的結論，即右美托咪定可顯著降低血漿胰島素水平，進一步肯定了右美托咪定通過影響胰島素的合成分泌，從而參與對血糖的調節。

3.2α2受體對糖皮質激素的直接影響 α2受體除在胰島B細胞廣泛分布外，在中樞、交感神經節前纖維、腎上腺髓質嗜鉻細胞均有分布，其所帶來的是廣為人知的抗交感應激作用可減少去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺類激素及糖皮質激素的分泌釋放。機體應激后伴隨交感神經張力增高而分泌的下游神經遞質和激素除可直接抑制胰島素分泌、促進胰高血糖素分泌及刺激肝葡萄糖的合成與釋放外，還可間接通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸影響糖皮質激素等升糖激素的分泌，進一步影響血糖內穩態[24]。圍手術期使用右美托咪定抗交感應激的作用是值得肯定的。WANG等[11]進行的meta分析對23項隨機對照試驗所得數據進行了統計，與對照組比較，在手術應激患者的使用中右美托咪定具有抑制交感應激、降低血漿皮質醇等作用，效果顯著，從而穩定血糖水平，有效控制因應激反應導致的高糖血癥。然而該作用可能需建立在機體本身處于應激狀態才有可能實現。據文獻報道，右美托咪定使用與否并不能影響健康實驗動物血漿皮質醇水平，可能是由于實驗動物本身未給予特殊處理，無法模擬機體內的應激狀態，從而導致效果缺失[22]。

3.3α2受體對痛覺傳導的影響 疼痛是圍手術期的一個重要應激源，機體在受到手術創傷、炎癥等各種因素下產生痛覺，繼而誘發應激反應，這是血糖升高的一個重要因素。右美托咪定作為一個α2受體激動劑，不僅擁有較好的鎮靜效能，還具有一定的鎮痛作用。GRAPE等[25]進行meta分析結果顯示，相較于瑞芬太尼，圍手術期應用右美托咪定可產生更好的鎮痛結果及更少的不良反應。基于目前的文獻，可明確右美托咪定存在鎮痛或鎮痛放大效應，然而并不認為右美托咪定能勝任心、肺及腹部等大手術的麻醉鎮痛。右美托咪定鎮痛作用可能涉及的機制是其在外周可作用于周圍神經系統，對C型傳導纖維及Aα型傳導纖維呈現出劑量依賴性的抑制作用[26]；而在中樞主要使藍斑和脊髓后角降去甲腎上腺素能通路的突觸前膜去極化，從而減少P物質及其他傷害感受性神經肽在突觸前膜的釋放，抑制痛覺傳導[27]。右美托咪定最終通過直接抑制痛覺傳導、間接減輕應激反應減少應激激素的升血糖作用，從而降低圍手術期疼痛引起的高糖血癥發生率。

3.4右美托咪定的抗炎作用 圍手術期伴隨著手術組織創傷而來的是機體為了愈合、預防感染、再生細胞招募所產生的炎性反應。然而手術對組織的損傷所導致的過度炎性反應不僅會對術后傷口愈合造成不良影響，還會對其他生理功能產生不良影響。炎性反應產生過量的促炎細胞因子(腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6)可能會導致短暫的胰島素抵抗[9]，繼而導致糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖。此外，炎性致痛物質的產生也是內源性應激的重要來源。近年來，關于右美托咪定抗炎作用的研究較為分散，從腎臟缺血再灌注中的膽堿能抗炎通路[28]到脂多糖誘導的中樞炎癥[29]，以及健康成人中均可見其抗炎/免疫抑制作用的存在[30]。相關的meta分析結果顯示，雖然各項實驗的設計存在很大的變異，但總體的結果與炎癥、器官損傷標志物的減少是一致的，即圍手術期IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α水平和術后IL-10顯著降低[31-32]。右美托咪定抗炎可能涉及以下幾種可能的機制，包括通過α2受體介導的凋亡抑制作用、調節巨噬細胞/單核細胞的功能、膽堿能抗炎通路的刺激、減輕焦慮和應激，以及通過抗傷害和(或)鎮靜作用的間接效應。遺憾的是，截至目前，右美托咪定炎癥調節所涉及的具體機制仍不明確。胰島素抵抗是圍手術期較為常見的內環境改變。受禁食及手術創傷而產生的胰島素抵抗將使術后胰島素對葡萄糖、蛋白質和(或)脂肪代謝的作用低于正常的胰島素效應，但胰島素分泌量并無顯著減少。右美托咪定可通過減少炎性因子的釋放，改善胰島素抵抗，減少圍手術期高糖血癥的發生。

4 右美托咪定劑量推薦

《右美托咪定臨床應用專家共識(2018)》[33]指出，在麻醉誘導期使用0.5～1.0 μg/kg 負荷劑量于10～15 min內靜脈持續泵注可有效減少插管反應，同時還減少其他全麻藥物劑量；全麻維持期給予0.2～0.7 μg/(kg·h)持續泵注可維持圍手術期血流動力學穩定，使麻醉易于管理，且不影響患者蘇醒。然而該指南并未考慮右美托咪定潛在的血糖影響。GHIMIRE等[14]進行的前后對照實驗中間斷泵注較低劑量右美托咪定(0.1、0.15、0.15 μg/kg)，相較于泵注生理鹽水的對照組，可見胰島素分泌量顯著下降及血糖輕微升高。而ZHOU等[6]研究表明，非糖尿病胃腸腫瘤患者在誘導期使用1 μg/kg負荷劑量并在隨后的全麻維持期使用大于0.5 μg/(kg·h)劑量進行輔助用藥，在手術開始后1 h及手術結束時可見血糖顯著升高；而在使用1 μg/kg負荷聯合0.25 μg/(kg·h)小劑量維持時與未使用右美托咪定的空白對照組比較，血糖在手術過程中無顯著變化，并在進入麻醉復蘇室后1 h顯著低于對照組。綜合專家共識及相關臨床試驗結果，1 μg/kg負荷聯合0.25 μg/(kg·h)小劑量輔助麻醉可維持較理想的血流動力學狀態，同時降低對血糖的影響。老年患者及肝功能不全患者適當減少負荷劑量，以避免右美托咪定相關不良反應，如竇緩、低血壓等。

5 小 結

右美托咪定雖可通過抑制胰島素分泌升高基礎血糖，但由于其同時可抑制交感應激、痛覺傳導、有效減少患者圍手術期機體應激及其潛在的抗炎作用，使圍手術期應用后血糖增幅相對縮小。在非糖尿病患者的應用中基于目前的研究進展1 μg/kg負荷劑量聯合0.25 μg/(kg·h)小劑量維持對血糖增幅影響較小。對于糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者，在胰島素分泌相對不足及胰島素抵抗的作用下，右美托咪定的使用對胰島素合成分泌的抑制可能會增加高糖血癥發生率，但需進一步的研究以明確右美托咪定對血糖的影響，為臨床應用提供充分的依據。