泡沫細胞與血管性認知障礙的研究進展

馮瀟瀟，史曉英，郭星，趙金葉，何洪真，呂佩源,3,4（通信作者*）

（1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫院神經內科，河北 石家莊 050051；3.河北醫科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；4.河北北方學院研究生學院，河北 張家口 075032）

0 引言

我國老年人癡呆的發病率逐年上升，嚴重影響老年患者的健康，是深受公眾關注的社會問題之一。血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)是引起老年期癡呆的主要病因之一。頸動脈粥樣硬化(carotidatherosclerosis,CAS)作為一種長期、慢性的血管壁炎癥性疾病，嚴重影響著腦血管不良事件的發生發展及老年人的認知功能。泡沫細胞(foam cells,FC)在動脈血管內皮下的聚集是CAS形成的關鍵，FC對VCI疾病的進展也具有重要作用。研究FC與VCI的關系，可以更好的防治VCI，從而達到延緩血管性癡呆(vascular dementia,VaD)的可能。本文的目的是基于FC在CAS形成過程中的作用及FC對以粥樣硬化為危險因素導致的VCI的影響。為后續FC與VCI相關性及開發新的防治CAS及VCI的干預藥物的研究提供參考。

1 FC的形成

1.1 FC的概述

FC是指吞噬了大量脂質的巨噬細胞或平滑肌細胞，FC形成的主要原因是脂質的攝取及膽固醇的酯化和外排這三個生物學過程的穩態失調。當低密度脂蛋白顆粒在動脈內膜聚集，并通過氧化及修飾作用促進炎性反應，導致單核細胞通過粘附、趨化作用進入血管壁的內膜后形成巨噬細胞，后者不斷增加并吞噬低密度脂蛋白顆粒后變成FC[1]。脂質的沉積是粥樣斑塊形成過程中最重要的因素，也是損傷反應最早期的表現之一，故FC的形成被稱為是CAS初期的標志。

1.2 FC的來源

FC的來源包括巨噬細胞及血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)。巨噬細胞是CAS早期FC的主要免疫細胞而VSMC多參與CAS后期FC的形成[2]。CAS的病理過程包含內皮損傷、脂質沉積及氧化應激。巨噬細胞在CAS早期階段的主要作用是調節脂質堆積和脂質代謝以及維持慢性炎癥反應[3-4]。巨噬細胞能增加氧化低密度脂蛋白的攝取進而促進FC的發育，這是形成粥樣斑塊的關鍵特征[5]。由于巨噬細胞是異質性的細胞群，在炎癥反應的不同階段中表現出不同的免疫反應表型[6]。所以在CAS的發病過程中，巨噬細胞主要有兩個亞型，即：具有促炎特性的M1型和具有抑制炎癥、促進組織修復功能的M2型[7]。巨噬細胞還具有很強的可塑性，M1型巨噬細胞通過暴露于Th1細胞因子而被誘導激活，M2型巨噬細胞通過暴露于Th2細胞因子而被誘導激活，而且M1型和M2型巨噬細胞可相互轉化[7]。M2型巨噬細胞可被分為3種主要亞型:即M2a、M2b、M2c型巨噬細胞。因為M1型、M2型巨噬細胞具有不同的生物學功能：M1型巨噬細胞能通過促進炎癥反應而影響CAS斑塊的進展和穩定性；M2型巨噬細胞能發揮抗炎、清除凋亡細胞、促進血管生成等介導組織修復的功能。通過介入工具逆轉巨噬細胞向M2表型轉化，尋求CAS新的治療靶點進而發揮CAS保護作用的研究已經成為新的熱點。

VSMC位于血管中膜，是血管的主要成分，具有維持血管張力的功能，其結構及功能改變與CAS的發生發展密切相關，可促進CAS斑塊形成及誘導斑塊不穩定。VSMC可通過穩固纖維帽來穩定斑塊，而VSMC若發生凋亡、壞死和衰老會導致膠原蛋白合成減少從而影響CAS斑塊穩定性。典型CAS斑塊是由表面的纖維帽和內在的大量脂質及壞死細胞構成的脂質核組成。CAS斑塊纖維帽的形成及其完整性主要取決于VSMC產生的膠原蛋白[8]。易損性斑塊的概念是指伴有脂質核心增大、纖維帽薄、新生血管增多以及炎癥反應嚴重的動脈粥樣硬化斑塊[9-10]。研究表明高度分化的成熟型VSMC仍具有可塑性，當受到特定刺激時，VSMC可從收縮表型轉變為合成表型（如巨噬細胞樣細胞、FC、間充質干細胞、成骨樣細胞）[11]。隨著CAS的發生發展及斑塊微環境的改變，如炎癥因子的分泌、脂質的堆積等，VSMC可呈現巨噬細胞樣表現[12]。近年研究顯示，VSMC亦可通過其細胞膜表面表達的脂蛋白受體吸收脂質形成肌源性FC[12]。

頸動脈狹窄程度超過60%的無癥狀患者可以檢測到斑塊不穩定性，微梗死以及腦白質變化，進而出現VCI的情況，提示CAS中測得的斑塊不穩定程度可以預測無癥狀患者的血管相關性認知損害。易損斑塊是由薄的纖維帽破裂或出血所致，斑塊不穩定性的存在不僅暗示栓塞的發生，而且還可以作為小血管疾病的標志，卒中患者的不穩定斑塊程度與腦白質高信號的核磁測量相關。研究顯示，無癥狀的中、重度CAS患者出現明顯不穩定斑塊時，他們的認知能力就會受損，而且強調運動，視空間和語言功能[13]。

2 VCI的概述

VCI是指由腦血管病相關危險因素和隱匿性（或非隱匿性）腦血管病引起的以認知障礙為主要特征的一大類疾病。VCI涵蓋記憶、認知功能障礙在內的多認知領域損害，包含從輕度認知障礙到癡呆，也包括合并阿爾茨海默癥等混合性病理所致的不同程度的認知障礙[14-15]。輕度VCI是指大于或等于1個認知域損害的診斷，不影響獨立的日常生活；VaD指疾病進展至超過2個認知域損害且影響日常生活。VCI可發生于任何年齡，但是老年人更加易感。在患者生存質量受影響前對VCI進行臨床醫治，防止發展至癡呆晚期從而提高生活質量。依據病理學將VCI可以分為：多發性梗死性癡呆、小血管性癡呆、關鍵部位梗死性癡呆、低灌注性癡呆、出血性癡呆、遺傳性血管性癡呆、和阿爾滋海默病伴腦血管病[16]。血管性癡呆是血管性認知障礙的嚴重表現。

3 FC與VCI的關系

在病理學研究中，脂質-纖維斑塊-粥樣斑塊是動脈粥樣硬化病變的順序，FC參與粥樣斑塊形成的全過程。CAS作為一種脂類相關的炎癥性疾病[17]，其發病機制與免疫系統的相互作用有關，動脈硬化形成的一個顯著標志是攜帶脂質的巨噬細胞在內皮下區域的積聚，而這種巨噬細胞被稱為FC。在脂質代謝異常和氧化炎癥的前提下，FC在動脈內膜的積聚是CAS斑塊形成的中心環節。FC分泌大量炎癥介質進一步促進動脈壁的局部炎性反應導致血管壁的斑塊鈣化、內出血及破裂等，也進一步導致腦血管疾病的發生。潛在的細胞內、外脂質的沉積是CAS病變發展的關鍵觸發因素。大量FC聚集成為脂質條紋，平滑肌細胞和FC逐漸凋亡壞死后釋放的碎片形成了AS的脂質核心。晚期AS侵犯動脈壁逐漸形成血栓堵塞管腔，影響血液循環，造成細胞缺血性壞死而發生腦血管事件及VCI。

動脈硬化通常發生于動脈分叉或分支開口及血管彎曲的凸面，往往兩側同時受累。頸動脈作為顱內動脈的上源血管，與腦組織的血液灌注直接相關，頸動脈的斑塊病變最常見于頸內動脈起始部、基底動脈、大腦中動脈和willis環。CAS表現出炎癥細胞的生化特征，由于巨噬細胞既有清除功能又具有免疫功能，因此這種細胞類型可能代表細胞內膽固醇積累與炎癥途徑激活之間的聯系。 在動脈內膜中，單核細胞就會在細胞因子，巨噬細胞集落刺激因子的影響下分化為巨噬細胞，巨噬細胞會積聚膽固醇酯，從而形成富含脂質的FC，這是脂肪條紋的標志。 FC的形成可以被視為膽固醇體內平衡的失衡。巨噬細胞在血脂異常和CAS中起著重要作用，巨噬細胞通過產生細胞因子，游離氧自由基，蛋白酶和補體因子促進局部炎癥反應；通過抗原呈遞細胞參與獲得性免疫應答；通過分泌基質金屬蛋白酶來促進病變重塑和斑塊破裂進而促進CAS的發生[18]，巨噬細胞清道夫受體對修飾的脂蛋白的攝取受細胞因子的調節[19]，這表明炎癥可能會顯著影響血管壁中FC的形成。

多項研究的結果支持單核細胞、巨噬細胞和FC在促進動脈粥樣硬化和不穩定斑塊進展中的作用。擴大動脈粥樣硬化斑塊中最常見的免疫細胞是單核細胞和巨噬細胞。 這些細胞在膽固醇積累、損傷基質重塑、細胞因子產生和死細胞碎片清除方面發揮著重要作用。抗炎已成為預防動脈粥樣硬化發生發展的治療目標，在晚期動脈硬化斑塊中，FC被認為是高度促炎的，巨噬細胞在動脈粥樣硬化開始和發展過程中產生的主要促炎細胞因子是白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子[20]。腫瘤壞死因子與白介素-1和白介素-6存在于斑塊內的細胞中，腫瘤壞死因子缺乏的小鼠的斑塊體積減小和斑塊炎癥減少，證明了腫瘤壞死因子促進動脈硬化發展中的作用[21]。

因CAS屬于長期慢性嚴重性疾病，故FC作用于CAS與眾多腦血管疾病及認知障礙的發病密切相關。FC作用于認知功能的機制可能是：①腦供血障礙是VCI的重要危險原因。隨著FC加劇CAS疾病的進展，頸動脈內中膜厚度不斷增加，斑塊的形成及不穩定斑塊脫落引起頸動脈不同程度的狹窄和腦血流動力學改變。正常腦組織的血液供應嚴重受限而使腦組織長期處于缺血缺氧狀態[22-23]。低灌注區域腦細胞對糖分的利用及蛋白質合成能力下降，除了干擾正常腦細胞代謝進而影響神經元的電活動以外，還會增加淀粉樣蛋白損害腦白質，甚至引起腦白質疏松，破壞神經纖維束的功能，尤其是海馬及其周圍邊緣系統[24-25]。②平滑肌細胞源性FC通過促進血管壁上的斑塊鈣化、內出血及破裂發展為不穩定斑塊。易損斑塊脫落后堵塞血管導致腦梗死灶，影響腦室周圍白質、內囊等組織進而損害與認知功能有關的神經傳導通路[26]。③研究證實，認知障礙是一種慢性炎癥過程，而巨噬細胞源性FC會加重這種炎癥反應，正常腦細胞缺血壞死可增加C反應蛋白、基質金屬蛋白酶等炎性因子的含量，一定程度上也加快了CAS及VCI的進程[27]。CAS的程度越重，發生嚴重血管相關性認知障礙的危險性越高，而且認知障礙的發生不僅與粥樣硬化引起的血管狹窄程度相關，更重要的是與斑塊的性質密切相關。探究FC與VCI的相關性，可用于預測認知障礙的風險，故對于早期即有頸動脈硬化征象的腦梗死患者, 應積極進行干預治療，制定合適的調脂策略和目標，減少腦缺血損害從而減少VCI的發生。

4 展望

正確認識FC在CAS斑塊形成及穩定性中的作用特性和功能，尋找促使巨噬細胞及平滑肌細胞轉化為有利表型的關鍵靶點,可以為預防和治療CAS及VCI向癡呆進展開辟新的途徑。VCI是具有不同潛在機制的一系列腦血管疾病，中年預防與治療血管危險因素是一項重要策略。FC作為CAS形成過程中不可或缺的成分，對FC深入研究并逆轉FC對CAS作用的進程，對于預防VCI是一種新思路，未來可著眼于于此類研究。