不停用利血平對高血壓患者圍手術期循環及相關并發癥的影響

李錦玉，羅佛全

作者單位：310000杭州，浙江省人民醫院（杭州醫學院附屬人民醫院）

目前我國高血壓人群已超過2億，合并高血壓的手術患者數量也在不斷增加。高血壓可增加心肌缺血、腦卒中及其他循環并發癥的發生率。利血平（Reserpine）為腎上腺素能神經抑制藥，可阻止腎上腺素能神經末梢內介質的貯存，通過耗竭周圍交感神經末梢的腎上腺素和心、腦等組織的兒茶酚胺和5-羥色胺以達到降壓的目的，因其價格低廉且降壓效果確切而廣泛應用。本文通過綜述利血平在高血壓患者圍術期中的應用，為使用利血平的高血壓患者的圍手術期管理提供基礎。

1 利血平的特點

1952年，瑞士CIBA實驗室發表了第一份關于利血平化學和藥理學的完整報告，它是從印度蘿芙木中提取的一種吲哚類生物堿。利血平與交感神經末梢的囊膜有很高的親和力，它能抑制多巴胺進入囊泡，從而減少去甲腎上腺素（NE）的合成；正常神經末梢釋放的NE大部分再進入胞漿，由囊泡再攝取，利血平抑制NE的再攝取，使囊泡中NE的貯存減少。此外，利血平促進NE排出囊泡，NE排出后由單胺氧化酶破壞，使囊泡外的NE減少，進而使交感神經末梢的神經遞質耗竭，引起神經末梢突觸功能障礙。具體來說，利血平不可逆地阻斷腎上腺素能神經傳遞途徑中的囊泡單胺轉運蛋白2（VMAT-2），使交感神經節后纖維貯存的傳導介質NE減少乃至耗竭，使發自中樞的興奮傳導受阻，從而失去收縮血管、興奮心臟的作用。

利血平是脂溶性的，可以穿過血腦屏障，減緩神經系統的活動，它顯著降低兒茶酚胺和血清素在所有器官中的含量，這些介質通常儲存在中央和外周，包括大腦、腎上腺髓質、交感神經節和神經、心肌、血管和腸壁，因此利血平主要的效應區是心血管系統、中樞神經系統和胃腸道。利血平引起的腦內單胺類神經遞質的耗竭，可能導致抑郁癥的發生。通過口服途徑給藥的利血平被迅速吸收，2h后達到其峰值濃度水平，廣泛分布于全身至腦肝、脾、腎和脂肪組織。研究表明，利血平也廣泛分布于紅細胞和外周神經元。此外，已發現它存在于母乳中并能穿過胎盤和血腦屏障。利血平的生物利用度約為50%～70%，消除半衰期為11.5 d，相對較長的消除半衰期被認為是由于其與蛋白質和紅細胞的結合，其完整治療效果可能會在2～3周消失。利血平成分62%由肝臟代謝，而腎臟代謝約占不到8%。

2 高血壓的流行病學現狀及利血平在高血壓患者中的使用情況

高血壓作為一種慢性心血管疾病，患病率、致殘率均較高。我國高血壓人群眾多，大部分分布于社會經濟發展相對滯后的地區和農村。2015年一項全國高血壓調查結果顯示：與2002年調查結果對比，中國高血壓的患病率仍在上升，但知曉率、控制率和治療率改善顯著。然而我國的高血壓知曉率、治療率和控制率遠低于發達國家。44.7%的中國人口患有高血壓，其中30.1%接受治療，僅7.2%得到控制。有一項研究分析了某地區農村高血壓藥物的使用情況，共調查村民403例，篩查出高血壓人群143例，占35.4%，已經開始用藥者83例，占58.0%，其中血壓控制良好占43.2%。高血壓藥物中使用頻率最高的是鈣通道阻滯劑和利血平，但控制血壓最好的藥物是復方利血平氨苯蝶啶片（北京零號）。高血壓人群中使用高血壓藥物不合理行為中不能按時服藥的人數最多，有91例（63.60%），其次是忘記服藥82例（57.30%）。

高血壓治療的根本目標是降低高血壓的心腦腎與血管并發癥和死亡總風險。對于2級以上原發性高血壓患者，我國2018年《中國高血壓防治指南》推薦單藥或聯用藥物治療，此外也可選用固定配比復方制劑作為初始治療藥物。利血平作為腎上腺素能神經元阻斷性抗高血壓藥，其價格低廉、作用溫和、降壓效果明確，尤其在三線城市及廣大農村及山區普遍應用。研究表明，利血平也能治療難治性高血壓（RHTN），利血平的抗交感神經系統的作用可能較受體阻滯劑更強，適用于對心率快、而 受體阻滯劑治療效果不佳的RHTN患者。對于焦慮，或者合并精神病性躁狂癥狀的高血壓患者，利血平也有較好的治療效果。2016年Cochrane數據庫中說明利血平在降低血壓方面與其他一線抗高血壓藥物一樣有效。

利血平可單獨使用，也可與血管擴張劑或噻嗪類利尿劑聯合使用，如利血平片、復方降壓片和復方利血平氨苯蝶啶片等。大型臨床試驗表明，利血平加噻嗪類利尿劑聯合治療，有益于心腦血管并發癥的預防及腎功能的保護。利血平也可降低高血壓患者的死亡率。其中復方利血平氨苯蝶啶片在我國使用已超過40年，它安全有效、價格低廉、依從性好，在我國基層臨床應用普遍，至今仍是我國基層最常用的降壓藥物之一。

3 利血平與麻醉藥物的相互作用

利血平釋放神經元內NE，并阻斷NE重新攝入交感神經末梢的儲存顆粒中，從而使心肌組織中的兒茶酚胺耗竭80%～95%。兒茶酚胺的耗竭使心肌的自律性和興奮降低，導致心房和心室率減慢，當與全身麻醉藥如丙泊酚、氯胺酮、依托咪酯合用時可能導致心臟功能不穩定，引起低血壓。利血平與杜冷丁、安定等合用時，由于其對中樞神經系統的抑制作用可導致鎮靜過度或呼吸抑制。利血平也能與吸入全身麻醉藥物相互作用，使吸入全身麻醉藥物的MAC值減少20%～30%；由于其能降低機體的驚厥閾，故術中不宜吸入高濃度恩氟烷。此外，巴比妥類藥物可增強利血平的中樞鎮靜作用。

利血平與嗎啡合用時，嗎啡通過增加反射分泌、加速鈣和囊泡周轉以及阻斷鈣攝取系統，能增強利血平的腎上腺素的耗竭作用。椎管內神經阻滯麻醉時，利血平可加重其所引起的交感神經阻滯而導致低血壓，甚至引發頑固性低血壓。

4 術前利血平停用爭鳴

1961年，Ziegler等報道1例接受利血平治療的外科手術患者，術前停藥10 d，在硫噴妥鈉全身麻醉誘導時出現嚴重低血壓，導致手術取消，繼續停藥6d后再次手術則未出現手術并發癥，因此建議術前停用利血平2周。Jenicek等則觀點不同，1962年他們研究了26例患者，并未在術前停止使用利血平，26例患者中有13例在麻醉誘導期間表現出不同程度的循環抑制，發生率與對照組相似。兩組各4例患者血壓下降了40%或更多，兩組的其余患者血壓下降幅度均較小。使用阿托品加對癥支持治療可有效逆轉嚴重的低血壓和心動過緩。因此他們認為，全身麻醉手術中的這種循環抑制并不是接受利血平治療的高血壓患者所特有。在建議的時期內停用利血平并不能保證不會發生循環不穩定，關鍵是麻醉醫生要了解患者正在服用的藥物，從而進行麻醉管理。

2015年劉秀等認為，對術前長時間服用利血平的高血壓患者，麻醉時不應拘泥于“術前停藥1～2周或用藥至術前”的經驗醫學觀點，而應實施個體化麻醉管理，以確保手術和患者安全。《心臟病患者非心臟手術圍麻醉期中國專家臨床管理共識（2020）》指出，術前抗高血壓藥物利血平停藥與否存在爭議，建議以利血平為主的復方降壓藥手術當天停用即可，術中出現低血壓及心率減慢，考慮使用直接的血管收縮藥物，如NE或者提升心率藥物如阿托品。總之，對于術前是否需要停用利血平、停用多長時間爭論不一。

5 停用與不停用利血平對高血壓患者術中術后循環的影響

1964年，Rusy等研究了硫噴妥鈉對服用利血平的犬類循環、心功能的影響，結果顯示，所有實驗犬均未發生嚴重的低血壓，每搏量、左心室壓力無顯著差異。1969年Ominsky等文獻分析后認為，麻醉前停用利血平的高血壓患者，其在麻醉手術中低血壓發生率同樣高。1991年，Jah等報道了1例長期服用利血平、接受阿芬太尼全身麻醉的患者，術前檢查顯示竇性心律、正常心電圖，術中出現室性早搏及室性心動過速，靜脈注射利多卡因后成功治療，但作者并沒有解釋出患者術中出現心律失常的原因。

2013年，彭衛平報道了63例長期服用利血平患者的臨床麻醉資料。對于術中降壓幅度達到30%的循環波動先以10 mg麻黃素干預，如效果不佳則給予NE。擇期手術52例停服利血平1周，請心內科會診換用其他降血壓藥物，其中有6例誘導前后血壓波動≥30%。急診手術11例中麻黃素升壓無效者4例，經使用NE靜注后好轉，結果顯示麻醉中無頑固性低血壓事件發生，循環波動≥30%者經積極處理后均轉歸良好。

6 結語與展望

目前關于術前是否需要停用利血平、停用多長時間存在爭論。外科操作已基本進入微創時代，手術操作對循環等生理的干擾越來越輕微，麻醉學理念、麻醉醫師對病理生理的理解、現代監測設備均取得了巨大進步，對循環抑制輕微的麻醉藥物亦越來越多。在這種全新的臨床情形下，深入研究是否仍然需要像以前那樣術前停用利血平，對現代圍手術期醫學及加速康復外科有重要意義。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)