膀胱癌診療的研究進展

董興 陳繼峰

膀胱癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤，近些年中國民眾生活質量持續改善，生活方式更新潮，人均壽命延長，膀胱癌的發病率呈逐年增高。膀胱癌在泌尿系腫瘤中發病率和死亡率雖高，但病程發展的可控性較好[1]。膀胱癌患病人群中性別和年齡差異明顯，高齡人居多，男性多于女性，但中青年發病率有漸進升高現象[2]。膀胱癌的發病機制仍處于探索階段，持久的吸煙史是已知的高風險因素，多中心研究發現持久吸煙人群的發病率是不吸煙人群發病率的數倍[3]。肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC），占門診初篩發病率的20%～30%，其中近50%病例已經進展、轉移[4]。非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占發病率的 70%～80%[5]。NMIBC患者微創手術治療后2年內有50%～70%的病例復發，復發后腫瘤惡性度較前增加，其中約40%病例5年后進展至MIBC[6]。膀胱癌手術治療是根本方法，根據腫瘤浸潤深度采取是否保留膀胱的術式。手術前化療有助于降低臨床分期，提高局部腫瘤控制率，殺滅微轉移灶。本文就近些年膀胱癌診療的研究情況進行綜述。

1 膀胱癌的診斷

膀胱癌的診斷包括病史、癥狀與體征、影像學檢查，門診就診患者常以無痛肉眼血尿就診，時間長短不一。Ta、T1期腫瘤患者常無任何癥狀，下尿路癥狀明顯的病例考慮為浸潤性膀胱癌、膀胱原位癌[7-8]。

1.1 超聲

多數患者就診首選多普勒超聲檢查，該檢查具有簡便、易操作、消費低等優點，腫瘤突出于膀胱黏膜，且直徑大于5 mm，診斷率較高，可以顯示腫瘤基底部的血流信號，已經列為體檢常規檢查項目，但超聲無法顯示原位膀胱癌[9]。國外報道經腹部超聲診斷對膀胱癌臨床分期與病理分期比較，結果顯示NMIBC篩查率為94%～100%，而MIBC的篩查率為63%～96.8%[10]。

1.2 膀胱鏡

膀胱鏡是診斷膀胱腫瘤的金標準，可以直觀查看膀胱黏膜形態改變，包括腫瘤大小、位置、數量、是否有蒂，特別是原位膀胱癌。膀胱鏡下注入光敏劑，如注入5-氨基酮戊酸，在激光激發下腫瘤部位顯示為紅色，正常膀胱黏膜顯示為綠色。Bochenek等[11]研究顯示相較于白色光源膀胱鏡，光敏劑對篩查腫瘤意義重大，可以降低腫瘤復發率。Drejer等[12]報道窄帶成像的敏感性更高，能夠發現微小病變、原位膀胱癌，能夠降低多于10%的術后1年膀胱癌復發率。

1.3 計算機掃描尿路造影

計算機掃描尿路造影（computed tomography urography，CTU）掃描速度快，密度分辨率高，可以發現較小腫瘤（1～5 mm），對膀胱癌侵及范圍、是否合并盆腔淋巴結轉移等診斷提供重要依據，對原位膀胱癌診斷困難。CTU無法鑒別腫大的淋巴結是否為來源于腫瘤或炎性改變，對輸尿管黏膜病變、NMIBC顯示不理想，存在一定的假陰性[13]。

2 膀胱癌的病理分級和分期

膀胱癌病理類型分為尿路上皮膀胱癌和非尿路上皮膀胱癌。尿路上皮癌占發病率70%，惡性度相對較低，術后5年生存率較高。非尿路上皮癌特點是惡性度高，根治性膀胱切除術是根本方法，術前術后放化療對提高生存率有幫助。

膀胱癌病理分級可以表達腫瘤惡性程度及預后，低度惡性潛能膀胱腫瘤可以膀胱鏡隨診觀察；低級別非浸潤性膀胱腫瘤經微創治療后配合膀胱化療，預后好；高級別非浸潤性膀胱腫瘤惡性程度增強，積極預防腫瘤復發，預后較好。低級別浸潤性膀胱腫瘤說明腫瘤向肌層侵襲，微創治療后需要監測腫瘤復發、轉移，預后較好。高級別浸潤性膀胱腫瘤惡性度強，可以微創治療保留膀胱功能，但必須膀胱鏡結合增強CTU監測腫瘤復發、轉移，積極行膀胱腫瘤根治術是有效的治療方式。現階段采用公認的2004年WHO膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統[14]。

膀胱癌分期可以說明癌灶浸潤深度，如癌灶僅限于黏膜層，經尿道即可行癌灶切除；如癌灶浸入肌層或浸透肌層，甚至累及前列腺、尿道、直腸、子宮、陰道等，則需要行膀胱部分切除或膀胱全切。分期可以說明盆腔淋巴結是否腫大，肝臟、肺臟等是否出現轉移，如出現說明疾病已經發展到終末期，治療難度增加。現階段采用公認的國際抗癌聯盟2009年第7版TNM分期法[15]。

3 膀胱癌的治療

根據腫瘤是否浸潤肌層，總體分為NMIBC和MIBC。

3.1 NMIBC的治療

依據腫瘤的病理分級、復發及預后特點，NMIBC可分為低危、中危、高危不同的風險級別[16]。熒光或窄譜光引導下完成經尿道膀胱腫瘤切除術（trasnurethral resection of bladder tumor，TURBT）兼顧診斷和治療，術后病理標本逼尿肌缺失，是影響腫瘤復發，二次手術的關鍵因素[17]。術后病理診斷T1、G3，標本未見肌層組織，建議二次手術切除。二次電切手術時機推薦術后1個月[18]。腫瘤整塊切除達到無瘤原則，但實際操作中多采用分塊切除，可能存在術中腫瘤播散、種植風險[19]。近些年，手術剜除病灶形式較多，對膀胱腫瘤治療的無瘤化均有積極意義[20]。術后膀胱灌注化療藥物的時機多建議術后即刻進行，24 h內完成效果更佳[21]。高危NMIBC術后膀胱化療，應以1年為宜，膀胱化療可以降低腫瘤復發率，但不能改變腫瘤進展[22]。免疫治療常用卡介苗，適用于高危NMIBC和原位膀胱癌，灌注建議術后2周開始，持續治療超過1年可獲得效果，腫瘤進展率降低37%[23]。

3.2 MIBC的治療

3.2.1 MIBC可以行保留膀胱術式 保留膀胱的手術形式包括兩種：膀胱部分切除術（patical cystectomy，PC）和TURBT。余昆等[24]報道MIBC行PC治療，結合化療、放療綜合療法，術后5年生存率61.7%，與全膀胱切除術后生存率水平接近。Shipley等[25]報道嚴格篩選的MIBC可以經尿道切除腫瘤，T2期患者首次電切術后1個月再次電切結合新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC），術后5、10年的總生存率分別為54%、36%，療效證實TURBT+新輔助化療可以取得較膀胱全切除術相近的控瘤率。Varughese等[26]研究MIBC患者給予3～4個周期化療，再行TURBT術后經病理分期，隨訪5年，總生存率65%。因此證實部分患者NAC后結合TURBT可獲得良好預后。

3.2.2 MIBC的標準治療方法 MIBC的標準治療方法是根治性膀胱切除術。手術中保留支配尿道的自主神經，可以改善術后尿控及性功能[27-28]。淋巴結清掃是標準術式，有研究報道MIBC出現淋巴結轉移率達24%以上，并且與腫瘤浸潤深度相關[29]。

3.2.3 全膀胱切除術后尿流形式成為研究焦點 尿流改道術包括原位新膀胱術、不可控尿流改道術、可控尿流改道術。原位新膀胱術是利用患者自身的回腸，去管化形成新儲尿囊代替膀胱功能，如Studer膀胱，實現原有尿道排尿的術式[30]。尚攀峰等[31]報道乙狀結腸去帶化，形成乙狀結腸膀胱亦取得良好療效。患者主觀積極、規范的排尿是實現良好療效的重要步驟[32]。輸尿管皮膚造口術式簡單、安全，不失為一種折中選擇。回腸通道術是不可控尿流改道的經典術式，術后晚期并發癥較可控貯尿囊或原位新膀胱少，作為回腸無法利用的一種替代術式[33]。利用肛門控尿術式中改良的MainzⅡ術式減少了并發癥，仍有借鑒意義[34]。

4 NAC

TURBT術后聯合化療、PC后聯合化療及MIBC根治術后聯合化療，對延長患者總體生存期有積極意義。多項薈萃分析顯示以鉑類為基礎的聯合化療方案可以降低患者死亡風險達10%～13%，對cT3患者5年生存率提高11%[35]。目前，歐洲泌尿外科協會及美國國家癌癥綜合網的臨床指南推薦NAC用于MIBC的術前治療[36]。日本醫學中心研究報告顯示NAC聯合膀胱根治術較單純手術，5年總生存期提高16%[37]。Zargar等[38]報道多醫療中心統計分析NAC的不同方案，使用GC和MVAC化療方案獲得pT0N0者分別為23.9%和24.5%，差異無統計學意義（P=0.2）。Kim等[39]meta分析NAC治療GC和MVAC方案獲得相似的中位疾病進展時間、術前和中位總生存時間。療效相近而GC毒副作用較MVAC低，因此建議GC方案在NAC中治療更安全。

5 術后管理

無論NMINC還是MIBC，術后均需要定期復查，評估療效。膀胱鏡檢查是金標準，生化檢驗、胸片或CT、腹部超聲，pT2期半年1次，pT3期3個月1次。原位新膀胱術后隨訪內容：是否尿失禁、電解質紊亂、酸堿平衡紊亂、輸尿管吻合口狹窄或反流、泌尿系感染、貯尿囊尿潴留等。Pfitzenmaier等[40]研究顯示回盲部作為儲尿囊的患者中，37%的患者需要平均9年的長期堿化治療用以防治代謝性酸中毒。腎功能正常的患者在回腸原位新膀胱替代術后10年無長期酸中毒。Samuel等[41]研究29%的回腸代膀胱患者術后8.2年出現腎功能減退、高血壓、反復泌尿道感染，當出現初始腎小球濾過率＜50 ml是主要危險因素。在一項非隨機回顧性研究中，研究者發現原位新膀胱術后腎功能減退與是否抗反流縫合無關[42]。Minervini等[43]發現與正常對照相比，缺乏抗反流機制對腎功能并沒有不良影響。

膀胱癌門診篩查是診療的第一步，膀胱鏡檢查可以觀察早期微小病變，多數患者出現明顯肉眼血尿入院時膀胱癌病灶已經浸潤肌層，需要更敏感、簡便的診斷方法提高早期膀胱癌篩查率。高級別NMIBC和MIBC部分病例可以嘗試TURBC術后聯合化療，可以取得與RC治療相近的總生存率，但仍需大樣本例證遠期療效。原位新膀胱已經被各大醫療中心例證是優良的尿流改道術式，但術后遠期并發癥較多，期待更優異的代膀胱術式。NAC不斷進步，方案層出不窮，中位生存期延長，毒副作用可控，但腫瘤復發及進展仍有待解決。本文就膀胱癌診療的研究進展進行階段性總結，期待更新、更有效的診療方法出現。