小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽應用中醫藥治療研究進展

李高剛

慢性咳嗽，定義為咳嗽癥狀持續超過8周以上，是小兒支原體肺炎感染后最常見的后遺癥。它與小兒生活質量有關，可能引起干嘔、嘔吐、胸痛、肋骨骨折、失禁、昏厥和抑郁等。慢性咳嗽的管理和治療通常不能令人滿意，據報道治療成功率低至58%[1-2]。因此，臨床醫生和患兒家長都需關注慢性咳嗽治療。關于鎮咳藥物治療慢性咳嗽的功效，目前學者們的研究結果存在歧義。歷史上，傳統醫學作為一門經驗科學的存在，為當今的臨床實踐和基礎醫學研究積累了寶貴的經驗[3-5]。中醫（traditional Chinese medicine）起源于中國，自公元前三世紀傳入日本、朝鮮和世界其他國家，是最古老和最流行的傳統醫學（其他包括阿拉伯等）之一。經過兩千多年的發展，中醫已形成了從診斷到預后完整而獨特的體系，在人類疾病的預防和治療中發揮著重要作用。肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia）在中醫中屬于“肺炎”“溫病”范疇[6]。隨著中醫藥與現代醫學的交流和相互滲透，中醫藥在小兒支原體肺炎早期干預、急性期治療和后期預后中的獨特作用逐漸顯現。在長期的臨床實踐中，中醫醫生收集了關于小兒支原體肺炎治療的相關文獻研究[7]。現有藥理研究表明，中藥具有豐富的藥理作用，包括直接抑制肺炎支原體、調節免疫、保護和修復上皮細胞、改善微循環、緩解現代醫學不良反應等[8-9]。中成藥（TCPM）是一種以中藥為原料，按規定的方劑和制備工藝防治疾病的中藥產品[10-12]。其具有性能穩定、便于攜帶和存放的特點。在改善臨床癥狀、防止疾病進展、減少不良反應等方面具有重要作用。常用的小兒支原體肺炎中成藥有小兒消積止咳口服液、蒲地藍消炎口服液、連花清瘟顆粒、小兒非熱咳喘口服液等[13-15]。因此對于小兒來說，應用中藥治療小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽至關重要，本文對此進行綜述。

1 小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽治療方法

肺炎往往會引起氣道黏液增加，而氣道黏液是糖蛋白、非糖蛋白樣蛋白、脂質、礦物質、水和其他化合物的異質混合物，難以驅逐，這進一步加劇了氣道阻塞[16]。某些傳統中草藥和非黏液活性劑，包括毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑、皮質類固醇、白三烯受體拮抗劑和大環內酯類抗生素顯示出祛痰作用。研究表明球花、天竺葵、貝母、遠志、紫菀等常用作祛痰藥，三萜皂苷被認為是主要的有效成分[17]。這些中草藥主要是促惡心祛痰藥，通過刺激胃黏膜引起輕度惡心，刺激呼吸道腺細胞增加稀薄痰液的分泌[18]。中藥祛痰藥療效確切，臨床應用前景廣闊。然而，許多問題仍有待改進，例如處方的變化和過度分散的研究等[19-20]。

患有小兒支原體肺炎的兒童通常會出現咳嗽和咳痰的癥狀。阿奇霉素治療中腸道反應和過敏反應是常見的不良反應。口服阿奇霉素比靜脈注射阿奇霉素安全，但生物利用度低于后者。小兒消積止咳口服液作為中成藥，是10種生藥合劑，用于治療小兒肺炎、咳嗽、消化不良等疾病。具有解熱、鎮咳、祛痰作用，效果顯著。雙黃連（SHL）口服制劑是小兒支原體肺炎患兒常用的藥物，具有廣譜抗病毒、提高免疫功能的作用，涉及SHL沖劑、SHL口服液等。在國內，SHL口服制劑常與阿奇霉素等大環內酯類抗生素聯合應用，對小兒支原體肺炎患兒的臨床治療效果較好[21]。

小兒支原體肺炎在傳統醫學上屬于肺熱病和風溫病的范圍。2000多年前，《素問》就有肺熱病的記載，臨床主要表現為發熱、惡寒、氣喘。風溫病在春季和冬季常見發熱，咳嗽，口渴表現。現代醫家根據臨床特點，將“肺熱病”與“風溫病”合稱為風溫肺熱。銀翹散出自《溫病條辨》，用于溫病風熱證，在中國已經使用了200年。銀翹散是由金銀花、連翹、桔梗、薄荷、牛蒡子、淡豆豉（Dandouchi）、淡竹葉、荊芥、甘草按用量比10∶10∶6∶6∶6∶5∶4∶4∶5制成。其用辛涼性藥解表淺證，清熱解毒，符合肺炎的病因病機。藥理學研究證明，這種組合具有抗病毒、抗菌、抗炎、解熱和免疫增強作用。解熱作用作用于下丘腦的溫覺神經元，限制產熱，同時抑制冷敏神經元，臨床證實具有極好的解熱作用。通過分子對接和網絡藥理分析，發現桔梗皂苷和連翹酯苷和血管緊張素轉換酶2（ACE2）作為肺炎常見的病毒的靶點，具有很強的結合力，可能對肺炎相關病毒有一定的抑制作用。有證據表明，桔梗皂苷和連翹酯苷具有良好的抗呼吸道病毒作用[22]。

穿心蓮是常見的中藥成分，它被當作解熱劑，用于緩解和減輕普通感冒癥狀的嚴重程度和持續時間，并減輕發燒、咳嗽和喉嚨痛，或作為補品幫助簡單病毒感染后康復。它具有抗炎、抗病毒、抗過敏和免疫刺激活性，能夠抑制血小板活化因子介導的炎癥反應，減少促炎蛋白如環氧合酶-2表達，并具有媲美撲熱息痛的鎮痛效果及解熱作用。

大多數研究發現，常春藤/報春花/百里香制劑在減輕咳嗽癥狀方面優于安慰劑，是有效的黏液溶解劑[23]。另外，精油可以改善咳嗽癥狀的嚴重程度和頻率，但發現它們的效果并不優于傳統藥物。關于精油，成人每天適當使用香桃醇似乎足以緩解患者的咳嗽。口服藥1周左右達到效果。

研究均未發現基于紫錐菊的制劑可緩解患者的咳嗽癥狀，無論其劑量和攝入持續時間如何[24]。一些患者報告說，雖然紫錐菊未能改善他們的咳嗽，但它減輕了其他與感冒相關的癥狀。在某些情況下，患者注意到它也改善了他們的病情。關于紫錐菊的使用，結果更加模棱兩可。盡管這種制劑從定量的角度證明是有益的，但在定性的水平上，大多數試驗表明紫錐菊對患者的咳嗽癥狀沒有顯著影響。然而，紫錐菊似乎確實能顯著改善患者的其他感冒相關癥狀并縮短他們的病程。

川貝母屬于貝母（百合科）屬，為鎮咳藥在中國已有數千年的歷史。藥理作用包括鎮咳、氣管支氣管松弛、抗毒蕈堿、祛痰和鎮痛。有研究結果顯示，與對照組相比，川貝母顯著減少了痰液分泌量。川貝母的細粉和酒精提取物具有祛痰作用，這可以通過其能夠減少痰液分泌量來證明。然而，與這種作用相關的活性化合物仍然未知。進一步的研究應調查川貝母中的活性化學成分，以及與祛痰作用相關的可能作用機制。另有研究已確定川貝母對豚鼠的鎮咳作用，口服川貝母微粉后，咳嗽頻率明顯降低（15.0±7.6）次/5 min，緩解期延長[25]。另一項研究比較了川貝母對小鼠的鎮咳作用，結果表明，四個不同地方收獲的高劑量川貝母水提物（0.104 g/kg）顯著降低了咳嗽頻率（P＜0.01），并延長了緩解期（P＜0.05）。作為中國古代重要的鎮咳藥，川貝母的微粉和水提物在試驗研究中似乎具有鎮咳活性。

另外，火針是一種傳統的中醫療法，通過燃燒特殊的針直至它變紅并迅速刺入皮膚到達穴位來治療疾病。在小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽治療中，具有清熱利濕、瀉火解毒、化瘀、調和氣血的功能。結合臨床癥狀，主要針對輕癥和普通病例及恢復期患兒。以督脈、手太陰肺經、足太陽膀胱經、足陽明胃經為主要穴位。火針療法的臨床適應證廣泛，可以很好地掌握“針灸、穴位、護理”三要素，可適用于一般人群，應用安全性高[23]。

2 中醫藥不良反應

雖然中藥在小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽治療中作用顯著，但中藥不良反應不容忽視。以黃芩和板藍根為例，頻繁使用中藥成分（黃芩和板藍根）和可能的高危中藥成分（麻黃和檳榔）的安全性和潛在影響：黃芩可引起過敏反應和過敏樣反應，甚至導致蕁麻疹、多發性肉芽腫和溶血。麻黃中的麻黃堿類生物堿能刺激中樞神經系統和交感神經系統產生不良反應，均會影響心肌、膀胱平滑肌、尿道外括約肌等組織。麻黃有很多不良反應，包括心腦血管疾病（中風、高血壓、心悸、心臟病發作）、胃腸道疾病（惡心、嘔吐）、精神障礙（焦慮）等。檳榔不僅具有致癌、致突變作用，而且對生殖系統也有影響。過量服用時，檳榔的化學成分（生物堿和單寧）會引起心臟毒性和神經毒性，甚至導致死亡。由于缺乏專業知識，一些患者認為中醫藥是安全的，因此他們長期不間斷地使用，最終過量。過量攝入中藥不僅會增加不良反應，還會影響臨床治療效果。中草藥相關不良事件和疾病的發生已成為一個新的嚴重的公共問題[24]。

3 中藥傳承輔助平臺

“中藥傳承輔助平臺”著眼于中醫藥現代化研究的基礎性問題，加快中醫藥現代化研究的傳承、發展、傳播和創新。該平臺采用最先進的技術，將人工智能、數據挖掘和網絡科學跨學科融合，并將國內知名的自助應用軟件與自身特色相結合。網絡藥理學是一門新興的學科。在以往的工作中，中醫網絡藥理學已經成功地應用于解釋中藥治療疾病的機制，如左金丸治療肝癌，清肺消炎丸治療肺炎等。目前，利用了“中藥傳承輔助平臺”技術尋找治療小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽的中藥核心藥物。其次，篩選與網絡藥理學相結合的系統藥理學方法為進一步研究核心藥物治療小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽機制提供了有力的支持，從而推動未來的中醫研究和更強大的小兒支原體肺炎治療方法的開發[25]。

目前采用系統藥理學方法，試圖從分子水平探討中醫藥的多化合物、多靶點、多途徑特性及在小兒支原體肺炎中的作用機制。結果表明：（1）5種中藥1 004種成分中有93種化合物被鑒定為候選化合物，53種蛋白/酶被鑒定為小兒支原體肺炎相關靶標。而這些活性成分的系統管理可能為小兒支原體肺炎治療的聯合療法提供有用的線索。（2）治療小兒支原體肺炎的機制依賴于抑制炎癥、降低氣道高反應性和促進上皮細胞凋亡三個功能模塊。包括c型凝集素受體（CLRs）、TNF、Th17和IL17信號通路在內的5個信號通路是這個復雜的生物通路網絡的關鍵組成部分。中醫藥因其多成分、多靶點的特點，在治療小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽方面顯示出優勢，不僅有助于植物藥物在疾病治療中的發展，而且有助于提高目前對小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽發病機制的認識[26-27]。

4 治療機制研究

在辨證治療小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽中，中醫藥在抑制病毒的增殖、復制、吸附和穿膜、抑制炎癥反應、增強免疫力等方面發揮著多種作用。中草藥和復方藥物具有多成分、多途徑的特點，因此，耐藥性在中醫臨床實踐中比較少見。而且，在中醫診療過程中，尤其是辨證論治，最能體現中醫的整體理念。中藥療效確切，不良反應少。越來越多的證據已經證明了中藥對病毒性肺炎的有效治療效果，并且具有突出的安全性。中醫藥治療小兒支原體肺炎感染后慢性咳嗽還存在一些問題。第一，中醫藥對支原體肺炎的理論研究，特別是病毒病機變化的理論研究不夠全面、系統、深入；第二，中草藥成分及其復方復雜，機制和作用難以理解，特異性不強；第三，在支原體肺炎的治療過程中，通常采用傳統和宏觀的方法進行，主觀性強，不能像現代醫學診斷標準那樣微觀和具體。支原體肺炎中醫癥候分類尚缺乏公認的統一標準。此外，中醫治療以煎劑為主，因此產生的品種較多，難以設立對照組。

制定基本方劑，或隨癥加減，或進一步改變劑型，開發成藥治療方法。這種治療方法雖然往往缺乏中醫辨證論治的概念和辨證論治的靈活性，但由于掌握了疾病的基本病機，運用了多種方法，在實踐中證明是行之有效的。而且，它已被多次報道成功，并且似乎與經典方法一起成為一種獨特的替代選擇。此外，除了口服中藥湯劑或丸劑外，也有報道將中藥靜脈注射等方法作為治療小兒支原體肺炎的另一種方法。

在2020年，國家科技部印發了《關于加強新型冠狀病毒高級別病毒微生物實驗室生物安全管理的指導意見》，要求實驗室發揮平臺作用，服務科學、技術需求及技術研究。雖然已經通過分子生物學對中藥抗病毒活性進行了研究，但由于成分復雜，中藥或復方對病毒和肺炎的具體治療作用還有待進一步研究。因此，要在辨證論治和理論體系整體觀的基礎上，更好地用中醫治療病毒性肺炎，應堅持以中醫理論為基礎，積極與現代或西醫結合，相得益彰，運用現代醫學。科學技術更全面、系統、深入地探索病毒性肺炎與中醫藥的作用和機制，深入分析病毒性肺炎癥候特征，統一癥候分類標準，進一步規范和統一辨證和療效評價標準，促進臨床和科研工作的交流，運用新的診斷技術，防止誤診漏診。并在臨床研究過程中以規范的方式建立積極的藥物控制，以提高中醫治療的可信度。今后小兒支原體肺炎的中醫治療理論和臨床應用應特別注意加強實驗研究，尤其是有效的中藥復方。這樣，中醫才能更好地以辨證施治，科學規范地治療小兒支原體肺炎患兒。

小兒支原體肺炎感染后病程較長，常發生慢性咳嗽，嚴重損害兒童健康。TCPM以中醫理論為指導，處方選擇嚴謹，配伍適宜。經長期臨床應用，是一種有效、簡便、價廉的方劑。采用科學的制備工藝加工而成，治療效果好，副作用少。兒童用藥的劑型多為顆粒劑和液體制劑，口感好，服用方便。