全身麻醉對小兒發育大腦損傷機制及其相關腦保護措施的研究進展

于 洋 于泳浩

天津醫科大學總醫院麻醉科，天津 300052

全身麻醉是嬰幼兒及兒童臨床醫療中最常使用的麻醉方法，其安全性一直是患者和醫生關注的重要問題[1]。Flick 等[2]發現，4 歲前接受過2 次以上麻醉手術的兒童的學習障礙發生率是未接受麻醉或只經歷過1 次麻醉兒童的2 倍。而梅奧兒童麻醉安全研究（Mayo Anesthesia Safety in Kids，MASK）指出：是否暴露于全麻手術對于小兒日后的智商狀態差異無統計學意義，但對于多次暴露于全麻手術中的兒童而言，其日后的精細運動及反應速度等指標與對照組比較有所降低[3]。可見，嬰幼兒時期接受1 h 以下的全身麻醉并不會造成日后顯著的認知或行為缺陷，而接受多次麻醉手術可能會影響其大腦發育。全身麻醉藥物是否對發育大腦產生損傷，可能在于以下幾個因素：①神經細胞在大腦生長突增期往往比較脆弱，更容易受到全麻藥物的損傷；②暴露于全身麻醉藥的時間越長，頻率越大，則更有可能引起日后的神經認知功能缺陷[4-5]；③給予全麻藥物的劑量越高，則凋亡神經元的數目越多，對神經元的損傷越大[6]；④性激素可能參與到全麻藥物的神經毒性當中，雄性較雌性比較，更容易受到全麻藥物的影響[7]。本文通過查閱中外相關文獻，針對全麻藥物對發育期大腦的損傷機制及相關預防和治療方法進行綜述，這將為研究兒童麻醉性腦損傷的機制和臨床問題的解決提供新的思路。

1.全身麻醉對小兒發育期大腦的損傷機制

雖然從臨床試驗和基礎實驗都可以證明多次暴露于全身麻醉可能對小兒大腦發育產生損傷，但是，由于發育期的特殊性，全身麻醉藥的藥理作用不夠明確，以及研究方法的局限性。目前對于全身麻醉藥物的神經發育毒性的機制仍不清晰。

1.1 樹突棘重塑

樹突棘作為樹突表面突觸后膜的棘狀突起，是神經系統中信號傳導和神經元連接的關鍵結構基礎。突觸可塑性變化常伴有樹突棘的形成、擴張、萎縮和脫落等形態學改變，是學習和記憶的關鍵[8]。研究顯示，在嚙齒類動物突觸發育高峰期給予全身麻醉，可對其發育大腦的樹突棘形成及突觸可塑性變化具有明顯的影響[9]。Li 等[10]研究發現，在小鼠突觸發育高峰期給予連續6 h 的3%七氟烷處理，可使其出生2 個月后大腦海馬區樹突棘密度及成熟樹突棘數目明顯減少。Woodward 等[11]給予出生6 d 的大鼠連續5 h 異氟烷麻醉，則可影響其丘腦部分樹突棘形成和突觸信號傳遞改變。由此可見，長時程或多次的全身麻醉處理確實會對小鼠發育大腦樹突棘形成及可塑性產生影響，深入研究其相關調控機制具有重要科學意義。

1.2 非微管結合Tau 蛋白

Tau 蛋白主要分布于中樞神經系統，是一種低分子量微管相關蛋白。正常情況下，Tau 蛋白通過微管結合區域（位于其C-末端的重復區R1～R4）與微管結合，以促進微管蛋白組裝并維持其正常功能。但在某些異常情況下，Tau 蛋白大量脫離微管，自我聚集，超磷酸化，形成可溶性低聚體及前纖維絲，最終形成神經元纖維纏結，對患者大腦造成嚴重的神經退行性損傷[12-13]。Yu 等[14]研究指出，出生6 d 的小鼠大腦皮質，較成年小鼠（出生60 d）具有3～4 倍的Tau 蛋白表達，出生6 d 的小鼠用七氟烷連續麻醉3 d，2 h/d，可見其大腦皮層42 個Tau 蛋白磷酸化位點增加。而造成幼年小鼠大量非微管結合Tau 蛋白產生的主要原因，可能與其大腦皮層中的Nuak1 蛋白大量表達相關[4,15]。

1.3 載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）毒性片段

ApoE 是一種參與脂蛋白的轉化與代謝的多態性蛋白。載脂蛋白E 及其基因多態性的研究是醫學研究的熱點之一[16]。一些研究報道，特定的ApoE 片段與aβ 斑塊的形成有關，tau 蛋白過度磷酸化和NFT 的形成與神經退行性變的發生直接相關。Yang 等[17]分別用不同濃度的七氟醚處理小鼠和初級神經元，證明正常腦組織中全長ApoE 和片段ApoE 之間可能存在平衡，其中全長ApoE 起著重要的保護作用，而片段ApoE具有神經毒性。當大腦受到有害刺激時，神經元被激活，產生全長ApoE 來自我修復。然而，一旦有害刺激持續存在，神經元中的ApoE 將被水解成大量有毒片段，破壞大腦中ApoE 的平衡，這可能導致腦中tau 蛋白的過度磷酸化和神經認知障礙，這可能是全身麻醉引起神經認知障礙的潛在機制之一[17-18]。

1.4 相關啟動因子DNA 甲基化

DNA 甲基化是一種表觀遺傳修飾。在中樞神經系統中，動態DNA 甲基化通過基因調節參與突觸可塑性和認知記憶的形成[19]。DNA 甲基化由DNA 甲基轉移酶（DNA methyltransferase，DNMT）催化，包括DNMT1、DNMT3a 和DNMT3b。DNMT1 主要負責維持現有的甲基化模式，而DNMT3a 和DNMT3b 主要負責創建新的甲基化模式。這些酶將甲基從α-腺苷甲硫氨酸轉移到胞嘧啶或者鳥嘌呤殘基上，稱為DNA 啟動子區域CpG 位點[20]。Fan 等[21]研究指出，連續3 d 給予出生7 d 的大鼠，3%七氟烷麻醉，可造成其大腦廣泛的DNA 甲基化增加，而給予DNMTs 阻滯劑5-AZA可以緩解全身麻醉所造成的遠期認知損傷。

1.5 能量不足

當身體能量不足時，大腦中Na+-K+-ATP 酶的活性顯著降低。通過降低細胞內鈉離子的濃度，它阻止了從星形膠質細胞到神經細胞的能量傳遞，導致神經細胞的脆弱性，使大腦容易受到外部刺激[22]。Yu 等[14]研究指出，P6 小鼠大腦內ATP 及線粒體活性明顯低于P60 小鼠，本身存在能量不足。而不充足的能量儲備，在3%七氟烷多次麻醉刺激下可能通過上調Nuak1-Tau 信號通路造成遠期認知功能障礙。

2 相關腦保護措施

全身麻醉是嬰幼兒臨床醫療中最常使用的麻醉方法，麻醉和手術可能會導致嬰兒大腦發育中的認知障礙和長期學習障礙。因此，尋求有效的腦保護措施具有重要的臨床價值和社會意義。

2.1 維生素K2

在人體中，維生素K2主要用于治療維生素K 缺乏引起的出血[23]。近來，相關文獻證明，維生素K2相關激酶可在大腦中高表達，并可通過P38MAP 激酶途徑保護神經元，同時，維生素K2在神經元分化中也起到決定作用[24]。

2.2 輔酶Q10

輔酶Q10 是一種內源性脂溶性抗氧化劑，主要存在于線粒體膜上。作為一種線粒體能量儲存劑，具有能量轉換、抗炎、抗氧化和神經保護作用[25]。Yang 等[17]通過體內體外研究顯示，輔酶Q10 可以通過改善大腦氧化應激反應，抑制海馬神經元ApoE 及磷酸化Tau蛋白表達，從而減輕七氟烷多次麻醉所致幼年小鼠（P6）遠期認知功能損傷。

2.3 豐富環境（enriched environment，EE）

EE 是一種生活條件，通過提供結構化和刺激性的環境，促進感官、認知和行為能力的提高。指出它對改善腦損傷小鼠模型的認知功能和修復腦損傷具有重要作用[26]。Ji 等[27]研究證實，將小鼠從出生后第8 天到第90 天，2 h/d 放到EE，可以明顯降低3%七氟烷多次麻醉所造成的遠期認知功能損傷，其機制可能與減少神經元凋亡有關。

2.4 圍手術期管理

2.4.1 血壓 6 個月以下嬰兒的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）最大允許下降率為20%，而大齡嬰兒和兒童為40%[28]。另一項研究發現，接受相同麻醉的6 個月以下嬰兒中，當MAP＜35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，腦血流量和腦氧合都減少[29]。圍手術期對于6 個月以下的嬰兒，應保持MAP≥35 mmHg；大齡嬰兒和兒童的MAP 最大下降率則不應超過40%。

2.4.2 血糖 由于新生兒的能量需求每體重比成人高6 倍，因此可能有術中低血糖的風險[30]。長期輕度（血糖水平47～70 mg/dl）到中度（血糖水平35～47 mg/dl）低血糖與長期神經認知有關。在5 d 或更長時間內血糖水平＜47 mg/dl 的嬰兒腦癱發病率為正常嬰兒的3.5 倍[31]。圍手術期嬰幼兒血糖保持≥70 mg/dl。

2.4.3 體溫 一項研究發現[32]，將室溫提高到29.4℃，使用加溫裝置，可將嬰兒抵達新生兒重癥監護病房時發生體溫過低的風險降低近4 倍。另一項試驗中患有缺氧缺血性腦病的足月新生兒在體溫過高下的神經認知結果比體溫正常的嬰兒差[33]。圍手術期適當的體溫管理有助于減輕全身麻醉造成的發育期大腦損傷。

3 展望

3 歲以下的嬰幼兒多次或長時程暴露于全身麻醉可能造成其發育大腦的神經損傷，并影響其日后的學習認知能力，探討麻醉劑對發育期腦損傷的可能機制，尋找可能的腦保護措施，具有重要的科學意義和臨床價值。通過對全身麻醉藥物神經毒性的深入研究與探索，為預防和治療麻醉藥致發育大腦的相關認知損傷提供新的思路，為臨床上問題的解決提供新的靶點，具有重要的社會價值。