基于腸道菌群探討中藥防治阿爾茨海默病的研究進展

王 洋 趙 健 王 迪 楊 波 鄭時嘉 周忠光

1.黑龍江中醫藥大學基礎醫學院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院針灸科，黑龍江哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江哈爾濱 150040；4.天問山農業綜合開發股份有限公司，黑龍江哈爾濱 150040

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的神經退行性疾病，以認知功能改變為主要臨床特征[1]。病理特征表現為β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積、腦組織中tau 蛋白過度磷酸化和神經原纖維纏結[2]。AD 導致患者生活質量下降和醫療費用上升，這也是對公共衛生的嚴峻挑戰。近年來，腸道微生物群越來越受到重視。腸道菌群與精神神經類疾病相關，包括自閉癥、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森病和AD 等。研究發現，中藥治療可以改變腸道菌群的結構、功能及其代謝產物，同時腸道菌群可以將中藥成分轉化成次級代謝產物，作用于靶器官而發揮藥效[3]。本文闡述了腸道菌群與AD 的相關性，對中藥調控腸道菌群防治AD 的研究現狀進行了綜述，以期為深入解析腸道菌群與AD 的作用關系和抗AD 中藥研發提供一個嶄新的研究領域。

1 腸道菌群概述

胃腸道微生物群是人體最大的微生物庫，包括細菌、真菌、寄生蟲、病毒等至少1000 種不同的微生物物種。其中存在于人體腸道中的細菌群落，稱之為腸道菌群。腸道菌群包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門、放線菌門、疣狀桿菌門和梭桿菌門等6 個主要門，其中厚壁菌門和擬桿菌門為優勢菌群[4]。腸道菌群-腸-腦軸是腸道微生物群、腸道與神經系統之間雙向交流的通路。腸道菌群通過代謝、免疫、內分泌等多種機制，參與大腦和神經系統功能，影響神經系統疾病的發生和發展。腸道菌群是腸-腦軸的關鍵調節因子。腸道中富含密集的免疫細胞，同腸道上皮黏液層共同建立了防御病原體的物理屏障，當腸道屏障受到影響時，其通透性增強，腸道菌群及其代謝物能夠從受損的腸黏膜轉移到體循環中去，穿過血腦屏障進而影響中樞神經系統功能[5]。反過來，神經系統通過迷走神經調控腸道功能及腸道內環境穩態，改變腸道菌群結構與組成。有研究發現，在迷走神經切斷術后，鼠李糖乳桿菌腸道黏著率降低，定植能力減弱，改善腸道功能的有效作用被消除[6]。這些都顯示腸道菌群、腸道與宿主神經系統、大腦之間存在交互作用。

2 腸道菌群與AD 的關系

AD 患者及動物模型均存在腸道菌群多樣性及豐富的改變。腸道菌群及其代謝產物通過促進神經炎癥、調控代謝穩態、調節神經遞質的合成與分泌參與AD 發病。

2.1 腸道菌群、炎癥與AD

長期以來，神經炎癥被認為是造成神經退行性疾病病理學變化的關鍵性因素[7]。腸道菌群構成改變和腸壁通透性增加會誘發全身炎癥、神經炎癥及大腦特定區域（如海馬區）功能障礙，均與AD 發病密切相關[8]。腸道菌群失調可以釋放大量淀粉樣蛋白和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），他們在產生和調節促炎細胞因子信號通路中發揮重要作用。淀粉樣蛋白破壞腸道屏障引起細菌代謝物易位，通過血流到達中樞神經系統，引起腦內Aβ 錯誤折疊和聚集，引發炎癥反應，激活小膠質細胞[9]。小膠質細胞是腦內主要的炎癥反應細胞，早期激活的小膠質細胞通過免疫反應來維持大腦穩態，抑制炎癥發展、參與神經元修復；而過度活化的小膠質細胞過表達促炎因子引起神經元損傷，造成神經退行性改變。AD 患者大腦中的細菌LPS 水平高于正常人群，其升高水平與AD 嚴重程度呈正相關[10]。LPS 是炎癥的主要誘導因子，通過識別TLR4 受體進而激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路誘導下游炎癥因子釋放，導致神經炎癥產生，進而損傷神經元[11]。故腸道菌群及其代謝產物通過介導神經炎癥途徑影響AD 的發生。

2.2 腸道菌群、代謝紊亂與AD

肥胖、糖尿病、代謝綜合征是罹患AD 的潛在高風險因素。肥胖是2 型糖尿病的觸發因素，而糖尿病又是AD 的危險因素。高達80%的AD 患者存在糖尿病或糖代謝障礙及胰島素抵抗，AD 甚至被稱為“3 型糖尿病”。腸道菌群對肥胖、代謝紊亂相關疾病的調控影響著神經系統疾病的發生。研究發現，喂食高脂高糖飲食的無菌（germ-free，GF）小鼠沒有出現肥胖或胰島素抵抗，這說明腸道微生物群在飲食誘導的肥胖發展中發揮了作用；將甲烷桿菌和類桿菌共定植于GF小鼠體內，可大大提高細菌發酵效率和短鏈脂肪酸產量，從而促進能量獲取和體重增加[12]。膽固醇在肝細胞中合成初級膽汁酸，分泌到腸道后，在腸道菌群作用下代謝為次級膽汁酸。腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌和梭桿菌都參與次級膽汁酸的生成。膽汁酸可參與核受體和G 蛋白偶聯受體活化，這兩種受體在調節小鼠糖、脂代謝中起重要作用。故腸道菌群調控膽汁酸介導的受體信號通路，增加飲食中的能量吸收、調節組織脂肪酸組成、調節膽汁酸和其他腸源性肽分泌，影響宿主的能量平衡和糖、脂代謝。推測腸道菌群調控宿主代謝在AD 發病機制中發揮著一定作用。

2.3 腸道菌群、神經遞質與AD

腸道菌群可以產生多種主要神經遞質，如γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等。GABA 是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質。革蘭氏陽性菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌可以將谷氨酸鹽轉化為GABA。乳酸桿菌和雙歧桿菌數量的減少會降低腸道GABA 水平，進而降低中樞神經系統GABA 水平[13]。谷氨酸是中樞神經系統主要的興奮性神經遞質，對神經元和神經膠質細胞都有興奮作用。棒狀桿菌、乳桿菌、乳酸乳球菌都可以合成谷氨酸。它與N-甲基-D-天冬氨酸（nmethyl-D-aspartate，NMDA）受體在人腦生理過程中起著重要作用，與突觸可塑性密切相關，突觸可塑性是學習、記憶形成的基礎。研究發現，GF 小鼠服用抗生素后，海馬NMDA mRNA 和NMDA 受體表達水平顯著降低[14]。5-HT 在認知功能調節中起著至關重要的作用。腸道菌群可將食物中的色氨酸代謝為5-HT。與正常腸道微生物群小鼠比較，GF 小鼠血液中5-HT含量降低60%。在GF 小鼠腸道微生物群重建后，5-HT濃度增加[15]。腸道菌群產生的神經遞質異常會造成神經系統疾病，提高AD 患病風險。

3 中藥調控腸道菌群防治AD

中藥對腸道菌群有良性調節作用，增加有益菌群含量，豐富腸道菌群多樣性，從腸道菌群的角度挖掘中藥預防和改善AD，具有重要研究意義。

3.1 中藥單體及單味中藥調控腸道菌群防治AD

文冠果殼苷[16]是從蒙藥文冠果果殼中提取的一種三萜皂苷類化合物，具有抗AD 和神經保護作用。文冠果殼苷可以逆轉AD 動物腸道微生物群失調，特別是厚壁菌門/擬桿菌門比值（Firmicutes/Bacteroidetes，F/B）[17]。F/B 是微生物發酵的能量產出指標之一，比值升高，能量產出高。同時文冠果殼苷還可以調節宿主腸道內源性代謝產物，包括溶血磷脂酰膽堿、二氫鞘氨醇、肌苷和次黃嘌，這些代謝產物均與AD 發病密切相關。提示文冠果殼苷通過調節腸道菌群構成及腸道代謝產物改善AD 小鼠的學習記憶障礙。

巴戟天低聚果糖[18]屬于藥用植物中的低聚果糖，能夠減輕Aβ1-42 誘導的AD 大鼠腦組織腫脹、減少神經元凋亡，下調AD 細胞內Tau 和Aβ1-42 蛋白表達；減少腸道促炎微生物，富集抗炎微生物，降低AD大鼠梭狀芽孢桿菌豐度，顯著增加乳酸菌的豐度。研究顯示，靶向干預乳酸菌，可以改善或延緩與衰老相關的認知能力下降[19]。提示巴戟天低聚果糖通過調控腸道微生態改善大腦生理功能，有效緩解AD。

藥根堿[20]是從中藥黃連中提取的一種的四氫異喹啉生物堿，具有抗炎、殺菌、抗癡呆、降糖降脂等藥理作用。實驗發現，藥根堿給藥提高了APP/PS1 小鼠腸道菌群的OTUs 豐度和α 多樣性，使其微生物群與C57BL/6 小鼠更為接近，增加有益菌的數量，如糞腸球菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌。有益菌幫助減少壓力和焦慮反應，減少重復行為，改善動物的認知功能。提示藥根堿可能會成為平衡AD 患者腸道菌群失調的一種新方法。

紅景天苷[21]是中藥紅景天的有效活性成分，屬于酚苷類化合物，具有抗衰老、抗氧化、調節免疫的功效。紅景天苷可以減輕LPS 誘導引發的認知障礙，改善快速老化模型SAMP8 小鼠海馬依賴性記憶損傷，減弱小膠質細胞激活及降低促炎因子水平，改變腸道微生態環境，消除梭桿菌門菌群和鏈球菌，保持腸道屏障的完整性。提示紅景天苷可能是通過調節微生物-腸道-大腦軸和外周循環、中樞神經系統的炎癥而發揮神經保護作用。

人參皂苷Rg1[22]是中藥人參和三七的主要藥理活性成分，具有增強學習記憶和神經保護等作用。人參皂苷Rg1 能夠減少Aβ25-35 聯合D-半乳糖誘導的AD 樹鼩大腦Aβ 生成、降低Tau 蛋白磷酸化水平及抑制神經細胞凋亡來改善AD 癥狀，并有效調節AD 樹鼩腸道菌群紊亂，顯著降低腸道擬桿菌門、Negativicutes綱的豐度，發揮抗AD 的藥理作用。

天麻[23]具有增強認知、保護神經和抗抑郁的效果，能有效降低D-半乳糖和三氯化鋁聯合誘導的AD小鼠腦組織P-tau 蛋白表達，顯著增加腸鼠乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、約氏乳桿菌的豐度。鼠乳桿菌具有增加腸道屏障功能、改善機體炎癥、減少血清內毒素的益生特性；羅伊氏乳桿菌可通過調節中樞GABA 受體影響大腦和神經系統功能；約氏乳桿菌可抑制LPS誘導的海馬NF-κB 活化，并增加LPS 抑制的腦源性神經營養因子表達。提示天麻對AD 小鼠腸道菌群紊亂具有良好的逆向恢復作用，調節腸-腦軸來改善AD小鼠癥狀。

石菖蒲作為芳香開竅的代表中藥之一，具有保護神經元、抗神經細胞凋亡、改善學習記憶的功效。石菖蒲水提物[24]可降低3xTg-AD 小鼠盲腸菌群中Turicibacter和結腸菌群中Allobaculum 的豐度。Turicibacter 會誘發炎癥，對腸道功能產生不良影響，并且破壞神經血管的完整性。Allobaculum 可增加腸黏膜屏障的通透性，使細菌及其代謝產物容易透過腸壁進入血液循環，影響中樞神經系統功能。故通過減少致病菌來調節腸道菌群，為石菖蒲預防和治療AD 奠定了理論基礎。

3.2 中藥復方調控腸道菌群防治AD

六味地黃苷糖[25]是從滋陰補腎的經典名方六味地黃水煎劑中提取的多糖組分。六味地黃苷糖能夠改善SAMP8 小鼠的認知損傷，逆轉SAMP8 小鼠的15 個菌屬，產生與正常小鼠相似的微生物組成。實驗發現，SAMP8 小鼠糞便微生物群中的擬桿菌門、厚壁菌門、變形桿菌門和TM7 與空間學習記憶能力、主動回避反應和物體識別記憶能力顯著相關，維勒內拉菌屬、脫硫弧菌科和腸道類桿菌目與認知行為呈負相關，且均受六味地黃苷糖的調節。推測六味地黃苷糖改善SAMP8 小鼠認知功能障礙的作用可能是通過調節腸道菌群來實現的。

黃連解毒湯是治療AD 的著名方劑。優化的黃連解毒湯[26]在原方基礎上去掉黃芩，加入丹參、姜黃和石菖蒲，可以改善Aβ1-42 誘導的AD 模型小鼠學習和記憶缺陷，通過代謝組學發現，腺苷是黃連解毒湯的重要代謝物，其調節AD 小鼠的能量代謝和突觸可塑性。同時黃連解毒湯也能改變AD 小鼠腸道微生物群多樣性，主要涉及厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和放線桿菌門，其中厚壁菌門中的Dorea 是受腺苷影響最大的菌群。推測黃連解毒湯改善認知行為可能與通過調節腺苷信號改變代謝產物和腸道微生物組成有關。

佛手散[27]由中藥當歸和川芎組成，具有養血活血的功效，對神經系統疾病有一定的治療作用。佛手散能夠有效干預APP/PS1 模型小鼠糞便中大腸埃希菌和乳酸菌水平，顯著減少大腸埃希菌數量，增加乳酸桿菌數量。大腸埃希菌增多時，可以通過受損的胃腸黏膜釋放促炎神經毒素，促進AD 發生；而乳酸桿菌屬于益生菌菌株，起到抗衰老、改善認知障礙的目的。佛手散通過調節腸道菌群平衡而啟動腸-腦軸達到抗AD 的功效。

當歸芍藥散是《金匱要略》中的名方[28]，其可上調AD 小鼠乳酸桿菌豐度，下調變形菌門中幽門螺桿菌屬及拖桿菌門中的黏液性細菌豐度，明顯改善該模型小鼠空間學習能力，呈劑量依賴性下調小鼠海馬Aβ1-42 蛋白表達量。其中幽門螺桿菌與AD 高風險相關聯，黏液性細菌與腸道炎癥病態共生。提示當歸芍藥散通過降低腸道炎癥發生來調節腸道穩態，對于AD防治具有重要意義。

定志小丸[29]是源于《備急千金要方》中的傳統中藥復方，臨床常用于治療抑郁、失眠、AD 等神經系統疾病。定志小丸通過調節膽汁酸代謝和脂肪酸代謝來減輕炎癥反應，減少腦組織內Aβ1-42 聚集，從而改善AD。茯苓是定志小丸中發揮主要藥效的單味藥，可以有效抑制AD 小鼠腸道致病菌，如降低脫硫弧菌科、毛螺菌科和腸桿菌科的豐度；調節益生菌，如增加乳桿菌科的豐度，從而逆轉膽汁酸代謝紊亂。

4 小結

腸道微生態與中樞神經系統緊密相關，是中樞神經系統與腸道對話的新節點。在中藥單體、中藥復方與腸道微生物相互作用中，發現中藥能夠改變腸道菌群的組成和腸道生理功能，促進腸道菌群自我恢復，維持腸道微生態平衡，影響宿主行為與認知，對逆轉腸道菌群失調引起的AD 病程加重及記憶認知缺陷具有重要作用[30]。然而目前，中藥調節腸道菌群只是簡單地分析了腸道微生物群和中藥之間的關系，沒有闡明二者之間的因果機制，缺少縱向的驗證研究。同時，在研究過程中發現動物模型與人在物種、飲食結構中具有差異性，在腸道微生態失衡的特點上不是完全對應的關系，故中藥與腸道菌群的研究仍處于動物實驗階段，臨床試驗較缺乏。綜上所述，中藥靶向腸道菌群成為防治AD 的一個關鍵突破口，繼續挖掘中藥對腸道菌群的調節作用及機制，將為AD 預防和治療提供新的靶點和研究思路。