慢性乙型肝炎治療的若干熱點問題

王德揚，陸傳統，江軍，許爛漫，李德周，趙克開，陳佳蕾，胡夢琳

慢性乙型肝炎（CHB）治療的關鍵是抗病毒治療，隨著國內外抗病毒治療研究的進展和臨床實踐經驗的積累，抗病毒治療策略不斷深入和優化，本文就有關CHB治療中的一些熱點問題作簡要概述，以幫助基層醫務人員。

1 無癥狀慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是否需要抗病毒治療？

無癥狀慢性HBV 感染者俗稱“乙肝病毒（或病原）攜帶者”，是指慢性HBV 感染中除確診CHB 外的整個群體，多無肝炎相關臨床表現，主要是丙氨酸氨基轉移酶（ALT）持續正常（目前全球通用為≤40 U/L，我國當前釆用的為男≤50 U/L，女≤40 U/L）。包括按我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2019 版）（下簡稱《乙肝指南2019》），分別稱為“慢性HBV 攜帶狀態”[又稱“HBeAg陽性慢性HBV感染”：患者年齡較輕，HBV DNA 定量水平（通常＞2×107IU/ml）較高，血清乙型肝炎表面抗原（HbsAg，通常＞1×104IU/ml）較高，乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽性，但血清ALT 持續正常，肝組織病理檢查無明顯改變]和“非活動性HBsAg 攜帶狀態”（又稱“HBeAg 陰性慢性HBV 感染”：患者血清HBsAg 陽性，HBeAg 陰性、抗HBe 陽性，HBV DNA ＜2×103IU/ml，HBsAg ＜1×103IU/ml，ALT 持續正常，影像學和肝組織檢查無異常改變），以及近來新認識的“不確定期”慢性HBV感染（HBeAg陽性，ALT正常，HBVDNA≤106IU/ml；或HBeAg 陰性，ALT 正常，HBV DNA≥103IU/ml）。對這個龐大群體，過去因為多方面的原因一直只作為監測對象而沒有推薦進行抗病毒治療。但近來越來越多的臨床研究和觀察表明，這個特殊的群體實際存在包括病情進展的風險、致肝癌的風險以及傳染他人的風險。與此同時，隨著抗病毒藥物從無到有、從單品種到多品種、特別是高效低耐藥一線抗病毒藥物廣泛應用，并納入醫保的范疇，從而極大增加了可及性；加上抗乙肝規范治療臨床經驗的積累，使得對無癥狀HBV 感染者中風險較大的部分人群有必要、也有條件開啟抗病毒治療。為此我國最新發布《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識》（2022），正式將以下3 種對象增補為新的抗病毒治療適應證：（1）“對于血清HBV DNA 陽性，ALT 持續高于治療閾值（男性30 U/L，女性19 U/L，1 年內連續隨訪3 次以上，每次間隔3 個月），且排除其他原因所致者”；（2）“對于血清HBV DNA 陽性者，無論ALT 水平高低，只要符合下列情況之一：①有乙肝肝硬化或肝癌家族史，②年齡＞30 歲，③無創指標或肝組織學檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）”；（3）“對于隨訪1 年以上，HBV DNA和ALT模式難以確定未經治療的‘不確定期’慢性HBV 感染者”。近來國內一些專家還建議進一步擴大抗病毒治療適應證。筆者也認為“有病毒就要抗病毒治療”，凡是HBV DNA 陽性的成年無癥狀慢性HBV 感染者，均應考慮“應治盡治”。尤其是合并有較顯著的代謝紊亂相關疾病（如肥胖、脂肪肝、高脂血癥及糖尿病等，或有慢性腎病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等其他慢性疾病），期望達到消除病毒性肝炎危害的目標。但對于下面兩種對象建議暫緩治療，主要包括：①青少年中的“真”免疫耐受者，即符合一大（大三陽）三高（高病毒載量、高HbsAg 水平、高HBeAg 水平）二正常（ALT 正常和肝組織學正常；②“真”免疫控制者，即必須是一無（無病毒復制，即HBV 高敏法檢測陰性）一低（低水平表面抗原）二正常（ALT 正常、肝組織學正常），全部都是“小三陽”。但也要加強健康管理和自我保健，及早發現其中部分靜止的HBV 感染者可能過渡或轉為“活動型”患者。

2 現有乙肝抗病毒一線藥物如何實現個體化最佳選擇？

我國乙肝抗病毒治療始于90 年代末，開始只有普通干擾素，應用面較小，接著出現首個口服藥拉米夫定才普遍推廣，并作為主導藥物在很長時間發揮積極作用，功不可沒。2005 年我國首部《慢性乙型肝炎防治指南》頒布，它標志著全面進入抗病毒治療時代。抗病毒藥物主要有兩大類：一類可供口服的，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）和丙酚替諾福韋（TAF）等核苷（酸）類似物（NAs）；另一類僅限注射用的干擾素類，包括普通干擾素（IFNa）和聚乙二醇干擾素（Peg-IFNa）。基于藥物的療效、安全性、可及性及性價比等綜合考慮，目前國內外較一致推薦其中的ETV、TDF、TAF 和Peg-IFNa 為優選抗病毒藥物，其他作為非優選抗病毒藥物。

ETV、TDF 和TAF 這三種藥最大特點和優勢是強效、低耐藥，故很適用于長期治療。其中ETV 上市已久（至少＞15 年），臨床應用經驗豐富，國產制劑價格低廉，腎毒性相對最小。TDF 上市多年（近8年），臨床應用也較廣泛并積累了較多經驗，它又是目前唯一可用于育齡期、妊娠期及哺乳期婦女的NAs。TAF作為TDF的升級版，由于每天劑量（25mg）比TDF（300 mg）明顯減少，對腎功能和骨密度影響也更小，但價格相對較貴，臨床應用經驗有待更多積累。Peg-IFNa 具有抗病毒與調節免疫雙重效能，如嚴格把握適應證，可在有限的療程內達到較好的臨床效果，但不良反應較多，且價格偏貴。在給初治患者選用治療藥物時必須充分考慮到不同個體的具體情況，并尊重患者本人意愿，慎重決策。筆者根據目前相關權威指南、專家共識和個人經驗，對年輕無基礎疾病的HBeAg 陽性CHB 尤其是育齡期婦女，優選推薦Peg-IFNa，爭取在有限療程內完成階段性治療，其中部分患者（30%左右）可望能達到滿意效果（HBV DNA 轉陰，HBeAg 轉陰、抗HBe 轉陽的血清學轉換，肝功能復常）。如果早期觀察療效欠佳或有限療程后不能達到滿意目標，后續可轉為NAs治療；對年齡偏大的HBeAg陽性CHB和極大多數HBeAg陰性CHB 患者，可因人制宜，與患者溝通后分別選用ETV、TDV 或TAF。妊娠期或哺乳期婦女，以及不愿用Peg-IFNa 或應用Peg-IFNa 不能達標的育齡期患者只能選用TDF。這里要特別指出的是，不少學術會議間隙的“衛星會”及網上名目繁多的“研討會”、“峰會”和“論壇”等的專家報告、資料或由相關企業提供，難免帶有傾向性，應具體分析，避免自己被誤導然后又誤導別人。

3 如何發現和正確處理乙肝經治患者“低病毒血癥”（LLV）？

目前對LLV 的定義是：“接受ETV 或TDF 或TAF 治療且依從性好的CHB 患者，治療至少48 周及以上，用高靈敏的定量PCR 法（最低檢測下限為10～20 IU/ml）仍可檢測到HBV DNA，但＜2 000 IU/ml。”也就是說，經規范治療的CHB 患者，如果HBVDNA定量持續在≥10IU/ml至＜2000IU/ml 之間的濃度，便屬于LLV。其中HBVDNA ＜20IU/ml，但使用更高靈敏的檢測方法（檢測下限為5～10IU/ml）仍可檢出 HBV DNA 的稱為“極低病毒血癥”（VLLV）。有報道指出，LLV 在CHB 經治患者中占比高達約20%，并認為具有促進肝纖維化乃至肝癌的風險。基于當前醫療機構通用的HBV DNA 檢測下限值大多是＜30 IU/ml 或＜20 IU/ml，只能發現HBV DNA≥30 IU/ml 或≥20 IU/ml 至＜2 000 IU/ml 的LLV 病例，這就難免會發生部分LLV 漏診。好在可能漏診的LLV 或大部分屬于VLLV 范疇，估計其導致肝纖維化或肝癌風險或會更小些。當然HBV DNA 水平越低，臨床不良結局發生率也越低。

其實高敏HBV DNA 檢測方法已成熟可及，但因種種原因（如價格過高，政策不到位）迄今未能推廣普及。期待有關方面共同幫助解決推廣困難問題，讓高敏HBV DNA 檢測方法盡早落地，便于臨床上及時發現LLV 患者并進行必要妥善處理。處理方法常首選換藥，例如原先用ETV的換成TDF或TAF（或ETV 加量），原先用TDF 的試換成TAF，原先用TDF 的換成ETV；必要時采取強強聯合用藥，即ET V+TDF 或ETV+TAF，以及NAs+Peg-IFNa 聯合治療。目前對發現LLV后，是否立即換藥或加藥等尚無完全一致意見，有待更多經驗積累達成共識。

4 關于“臨床治愈”

“臨床治愈”又稱“功能性治愈”，是指CHB患者在“停止治療后仍保持HBsAg 陰性（伴或不伴抗-HBs出現），HBV DNA檢測不到，肝臟生物化學指標正常。但因患者肝細胞內cccDNA 未被清除，因此存在HBV 再激活和發生肝細胞癌的風險。”這是目前國內外指南推薦的理想治療目標。獲得臨床治愈者（至少已有3 500 例）長期預后更好，尤其是CHB相關性肝癌發生率顯著降低（0.5%～1.88%，而未抗病毒治療和已抗病毒治療人群的肝癌發生率分別為14.9%和10.7%）。但是目前還只有部分優勢群體患者，且多必須通過接受“優化治療方案”，才有可能實現臨床治愈。國際上率先頒布的中國《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識》，以及中華肝炎防治基金會推出的《珠峰工程》都明確指出，預測最有可能實現“臨床治愈”的部分優勢人群主要是指經NAs治療1 年以上，HBsAg低水平（≤1 500 IU/ml）、HBeAg 陰性且HBV DNA ＜100 IU/ml 的CHB 患者；優化治療方案是將直接抗病毒的NAs，與兼有免疫調節功能的Peg-IFNa 進行序貫或聯合治療。應當說，我國在積極探索和推進“臨床治愈”方面全球領先，作出了重要貢獻。但是即便如此，CHB“易治難愈”的現實還沒有根本改變；極大多數CHB 患者仍然必須從堅持長期抗病毒治療中獲益，達到現實的滿意目標（HBeAg 陰轉和/或血清學轉換）或基本目標（ALT 復常、HBVDNA 持續低于檢測下限）。

值得期待的是，目前國際上已有眾多全新的CHB 治療方法進入臨床研究階段，預計不遠將來（5～10 年？），會像慢性丙型肝炎（CHC）治療一樣，遴選和開發出直接殺滅HBV 的藥物，從而直接實現“完全治愈”（HBsAg 檢測不到，肝內和血清HBV DNA 清除，血清抗-HBc 持續陽性，伴或不伴抗-HBs出現）。所以，如果不是HBsAg 低水平優勢人群，又不適合干擾素治療（包括絕對禁忌證，如妊娠或短期內有妊娠計劃、精神病史、未能控制的癲癇、失代償性肝硬化、末控制的自身免疫病、嚴重感染、視網膜病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎性疾病；相對禁忌證，如甲狀腺疾病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、高血壓及心臟病），或不能忍受干擾素不良反應（如流感癥候群、骨髓抑制、精神異常、自身免疫病以及其他少見不良反應等）的患者，不建議盲目或過分追求“臨床治愈”，以免得不償失或過度醫療。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)