原發性甲狀腺淋巴瘤的研究進展*

郭雨芳 綜述 馬步云 審校

(四川大學華西醫院超聲醫學科，四川 成都 610041)

原發性甲狀腺淋巴瘤(Primary thyroid lymphoma，PTL)是罕見的甲狀腺惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%，結外淋巴瘤的不到2%，年發病率約為2/100萬[1-3]。PTL的組織學類型多樣，主要是B細胞來源的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)，其中最常見的是彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL)，其次是結外邊緣區黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(Mucosa-associated Lymphoma，MALT)。超聲檢查作為一種甲狀腺病變的常用檢查手段在其診斷中具有一定作用，且超聲引導的穿刺活檢對獲取標本獲得病理診斷具有重要意義。盡早明確診斷及病理分型對選擇適當的治療方式及改善預后具有指導意義。本文旨在對原發性甲狀腺淋巴瘤的診治進展做一綜述。

1 病因及發病機制

淋巴瘤是起源于淋巴細胞或淋巴組織的惡性腫瘤，但甲狀腺組織不含淋巴細胞，推測PTL的發生可能與橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)的淋巴細胞有關。有研究表明[4-5]HT患者發生淋巴瘤的風險是一般人群的40～80倍，正常淋巴細胞在慢性炎癥刺激下可能發生腫瘤性轉換，并且從低級別淋巴瘤向高級別淋巴瘤轉變。但是HT患者中最終進展為甲狀腺淋巴瘤的僅占0.56%[6]。Travaglino等[7]綜合相關文獻后認為78.9%的患者有HT的證據(自身免疫性抗體陽性或臨床病史或組織學證據)，且橋本氏甲狀腺炎在低級別的甲狀腺淋巴瘤中更常見。Moshynska等[8]發現HT和淋巴瘤有相似的免疫球蛋白重鏈重排序列；黏膜相關淋巴瘤組織淋巴伴伴彌漫大B細胞轉化(MALT-Type with Large Cell Transformation，Mixed DLBCL and MZBL)這一組織類型的存在也提示二者在發生發展上存在一定聯系。此外，日本學者[9]曾報道了9例HT經長期隨訪出現淋巴瘤的病例，其病理類型全部是MALT。部分PTL患者并無HT的任何證據[7]，因此除炎癥機制外，淋巴瘤的發生可能還與其他因素有關。Sasaki等[10]使用FISH技術在41.9%(36/86)的甲狀腺淋巴瘤中發現了t(3；14)(p14.1；q32)/FOXP1-IGH轉位，在MALT亞型中陽性率達55.9%，且不存在于甲狀腺良性疾病中。與這一研究不同的是，Suzuki等[11]認為甲狀腺淋巴瘤中核型最常見的是t(3；14)(q27；q32)。Moody等[12]研究發現，不同部位的MALT淋巴瘤有特異的基因異常，其中甲狀腺的基因突變以TET2、TNFRSF14和PIK3CD多見。隨后進一步研究[12-13]發現在甲狀腺MALT淋巴瘤中CD274/TNFRSF14基因失活可能導致輔助性T細胞的活性增強，促進惡性B淋巴瘤的發生。目前PTL的病因及發病機制尚未完全闡明，炎癥機制及遺傳因素在其發生發展中可能起著重要作用。

2 臨床病理特征

2.1 臨床特征 PTL常見于中老年患者，發病高峰期在50～70歲，女性患者較男性更常見，男女比例為1:2～4，一般認為男女發病年齡無差異。患者常表現為單側或者雙側的頸部腫塊或者頸部腫物感，約70%的病例在就診前有頸部腫塊迅速長大的病史，可伴有頸部壓迫癥狀，如聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸困難、喘鳴等。此外，10%～20%的患者出現B型癥狀，即發熱、盜汗、體重減輕。甲狀腺功能可正常或減低，也可出現甲亢[1-2，14]。其他少見癥狀，如上腔靜脈綜合征也有報道[15]。PTL分期沿用Ann Arbor分期，85%以上患者診斷時為ⅠE期或ⅡE期[1-2，16-19]，即淋巴瘤局限在甲狀腺或者甲狀腺及其區域淋巴結。因此老年患者，尤其是有長期HT病史的患者，出現頸部腫塊的迅速增大，應該考慮到PTL的可能性。鑒別診斷應該包括間變性甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)。二者都常見于中老年患者，臨床上常以頸部快速腫大為主要表現，有時難以鑒別二者，且ATC治療方式與PTL有所不同，預后更差，中位生存時間僅兩個月，1年生存率不到10%[20-22]。因此早期確診對與指導后續治療和判斷預后都至關重要。

2.2 病理分型 WHO最新的淋巴造血系統腫瘤分類標準強調根據形態學、免疫表型、分子遺傳學等對淋巴造血系統腫瘤進行診斷和亞型分類。淋巴瘤被分為以下幾類：前體淋巴細胞腫瘤、成熟B細胞腫瘤、成熟NK/T細胞腫瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)。發生在甲狀腺的主要是B細胞來源的NHL，約占99.1%[16-17]。組織學亞型以DLBCL最多，占比為60%～70%。其次是MALT，報道占比差異較大，幾個大樣本的研究認為占比為10%～50%。濾泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma，FL)占比為8%～10%。套細胞淋巴瘤(Mantle lymphoma，ML)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、血管免疫母細胞淋巴瘤等占比不足3%[6，17，23]。HL、NK/T細胞淋巴瘤等少見類型也有少量報道[24-26]。在一個非西方國家多中心研究中，日本機構的MALT占比高于DLBCL，可能該機構常規使用了流式細胞技術輔助診斷有關[27]。免疫組化技術通過識別細胞或者組織上的抗原可以幫助明確細胞來源，在淋巴瘤診斷上應用較廣。淋巴瘤是來源于淋巴細胞或者淋巴組織的惡性腫瘤，腫瘤細胞表面保留淋巴細胞的部分特征。利用免疫組化技術識別細胞表面抗原，還可以將DLBCL分為生發中心型(germinal center B-cell-like，GCB)和非生發中心型(non-germinal center B-cell-like，N-GCB)，前者特征是CD10陽性或者CD10和BCL-6同時陽性且MUM-1陰性，若兩種前同時為陰性則歸為非生發中心型。CD10陰性，但是BCL-6和MUM-1陽性，也歸為N-GCB組。Ki-67指數常用來反映細胞的增殖程度，在甲狀腺伯基特淋巴瘤中Ki-67指數接近100%[28]。

3 診斷

3.1 超聲 超聲是指南推薦的甲狀腺結節首選影像學方法。超聲表現如病灶呈低回聲、縱橫比>1、形態不規則、微鈣化等有助于良惡性甲狀腺結節的鑒別。Ota等[29]根據病灶的內部回聲、邊界及后方回聲超聲特征，將超聲上可疑的甲狀腺淋巴瘤分為三種類型，即結節型、彌漫型和混合型，其共同特點是病灶呈低回聲或極低回聲，伴后方回聲增強。我國學者則回顧了小樣本的甲狀腺淋巴瘤，認為病灶較正常組織呈顯著低回聲(或伴有甲狀腺不對稱增大)，呈彌漫型低回聲伴有“網格狀”或“條索狀”稍高回聲，與上述表現相似，雖然后方回聲增強在多數病例中可以出現，但是部分病例不伴有此超聲表現[30-33]。除上述表現外，病灶中鈣化少見也是PTL的特征之一[33-35]。目前認為后方回聲增強的機制是淋巴瘤細胞聚集，聲阻抗差異較小，聲波衰減少；病灶內部的纖維分隔可能是內部“條索樣”或“網格樣”稍高回聲的病理學基礎。此外，嚴重的HT、甲狀腺功能減退也可出現后方回聲增強。彩色多普勒血流顯像(color doppler flow image，CDFI)可以顯示組織內的血流情況，對疾病診斷有一定價值。PTL的血流情況尚無定論，可較未受累組織增加或呈條狀血流或無明顯血流，血流分布可能呈中心性[31，33-34，36-37]。近年來有關于超聲新技術在淋巴瘤診斷中的應用也有少量報道[38-41]，超聲造影顯示在增強均勻性(均勻或不均勻伴壞死區)及強化程度(低增強或高增強)上結論仍然具有差異；彈性成像相關研究較少，目前研究認為病灶較軟。另外有學者分析了不同病理類型的甲狀腺淋巴瘤的超聲特征。劉雋穎等[42]認為MALT多表現為彌漫型(3/4)，而DLBCL可見多種超聲表現類型。陳煜東等[43]發現，MALT與DLBCL在超聲上有一定差異性，DLBCL表現為邊界不清楚的低回聲伴片狀高回聲，MALT更多表現為顯著的低回聲伴“條索樣”稍高回聲。商雷等[44]進一步比較了DLBCL的兩種病理亞型，即生發中心型和非生發中心型，發現后者出現邊界不清、伴頸部淋巴結轉移以及呈彌漫型的比例更高。此外，由于超聲的簡便、無創性，常作為甲狀腺疾病的隨訪手段。Matsuzuka等[45]認為多囊性改變是淋巴瘤的極早期表現，隨時間推移逐漸出現典型的超聲表現。此外，超聲還可以用于發現淋巴瘤的復發以及明確淋巴結受累情況。

3.2 其他影像學方法 其他影像學方法如計算機斷層掃描(computed tomography，CT)和正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)不作為甲狀腺結節診斷的首選方法，在PTL應用也有報道。CT上常表現為甲狀腺彌漫性腫大，或者甲狀腺內見單個或多個低密度結節；增強以輕中度、均勻強化多見，CT上顯示的“線樣高密度征”可能是被推擠的甲狀腺組織，其密度較淋巴組織高[32，46-47]。CT能更好地顯示病灶與周圍組織的關系，與超聲聯合能增加診斷準確性[47]。PET/CT顯示病灶對放射性核素攝取增強，常用于臨床分期。磁共振成像(magnetic resonance image，MRI)在PTL中應用較少，病灶表現為T1WI呈等信號，T2WI呈稍高信號，DWI呈高信號[48]。

3.3 超聲引導的細針穿刺活檢 細針抽吸活檢(fine needle aspiration biopsy，FNAB)具有安全、簡單、有效等優勢，如果懷疑存在PTL，FNAB常作為術前診斷的備選方法之一。目前關于FNA診斷PTL的研究都是回顧性的，結果差異較大，據報道診斷敏感性為25%～90%[49]。Zhang等[50]回顧相關文獻后得出，FNAB診斷PTL的敏感性并不高，僅為48%；當納入懷疑診斷病例時，敏感性提高到了72%。原因可能在于細胞學診斷淋巴瘤不同亞型存在一定難度。DLBCL表現為異型性的大腫瘤細胞，診斷較容易；而MALT淋巴瘤表現為大小混合的腫瘤細胞，與HT的淋巴細胞浸潤具有形態學的相似性，并且PTL的患者常合并有HT，單純從細胞形態學鑒別二者有困難。因此一些研究對FNAB診斷PTL亞型的準確性也做了比較，結果未得到一致意見。Hirokawa等[51]認為，FNAB診斷MALT較DLBCL更困難，但Zhang等[50]以及Hwang等[52]研究卻發現并無差異。輔助技術如FC是一種鑒別淋巴細胞反應性增生和腫瘤性增生的重要方法。當κ/λ比值大于3～4:1或小于1:2時認為存在輕鏈限制性，提示存在淋巴瘤。Hirokawa等[51]比較了超聲、FC與FNAB的敏感性和特異性，結果顯示FC具有最高的特異性(88.4%)和敏感性(75%)，但是有25%的假陰性和11.6%的假陽性。據文獻[11，53-54]報道，FNAB聯合FC技術診斷淋巴瘤的準確性高達99.3%，但是FC的敏感性受到淋巴瘤亞型的影響，而與病灶部位無關，與取樣方式也無關(切除標本或針吸標本)。FNAB的主要局限在于獲得的樣本量較少，以及受到穿刺操作者的經驗和細胞病理學家對結果解讀的影響。綜上所述，單獨FNAB診斷PTL準確性不高，結合FC診斷時還應該考慮到組織學亞型對診斷可靠性的影響，必要時結合其他方法。

3.4 超聲引導的粗針穿刺活檢 由于粗針針芯較細針更大，粗針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)穿刺能獲取更多的細胞、保留完整的組織結構，因此CNB往往較FNAB有更高的敏感性和診斷效能[55]。Seviar等[56]回顧了CNB診斷淋巴瘤的相關文獻，發現粗針成功診斷淋巴瘤的比例在79%～97%(中位數91%)。雖然關于粗針診斷PTL效能的報道較少，但是目前認為CNB對甲狀腺淋巴瘤的診斷同適用。Hahn 等[57]按超聲特征進行分組，對10例超聲懷疑甲狀腺淋巴瘤，但FNAB未能明確診斷的病灶行CNB，結果其中8例確診為淋巴瘤。Sharma等[34]發現，粗針對甲狀腺淋巴瘤的診斷敏感性更高(93%和71%，P=0.006)，在MALT亞型上這一差異更明顯(100%和20%，P=0.01)。Ha等[49]研究結論與前者相似，淋巴瘤亞組中CNB和FNAB的敏感性分別為94.7%、44.8%。雖然CNB診斷效能稍低于手術切除活檢，但是能夠滿足多數淋巴瘤的診斷需要并開始治療，并且由于診斷效能極大提高，經CNB活檢后能夠避免不必要的手術切除活檢[49，56]。在穿刺安全性上，CNB出現輕微并發癥(如局部血腫)的幾率在1%～2%，嚴重的并發癥(血腫、假性動脈瘤、喉返神經損傷等)的幾率極低(<0.1%)[58]；與手術活檢相比，二者總體的并發癥發生率比較差異無統計學意義，在部分患者中，手術的并發癥甚至更高[59]。因此，一些學者推薦使用粗針作為懷疑PTL但是細針未能獲得診斷的次選方式，或者直接選擇粗針穿刺進行診斷。

3.5 手術切除活檢 隨著穿刺技術和輔助診斷技術的發展，許多淋巴瘤能在術前得到明確診斷。Seviar等[56]認為，手術在一些特殊情況下如穿刺樣本量不足、某些特殊的淋巴瘤組織學亞型、DLBCL伴大B細胞轉化等仍然有必要。

4 治療及預后

由于PTL的發病率低，前瞻性的、大樣本的高級別證據較少。目前PTL的治療仍沿用結外淋巴瘤的治療方式，即聯合放化療和局部治療。DLBCL是一種侵襲性疾病，推薦聯合放化療；而MALT是惰性病程，推薦單一的治療方式。化療方案以CHOP(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)多見。B細胞表面抗原CD20的單克隆抗體(利妥昔單抗)對改善DLBCL淋巴瘤患者的預后已經取得了共識[60]。含有利妥昔單抗的方案在治療甲狀腺DLBCL取得了良好的療效，并且單抗的使用是預后的獨立影響因素[61-62]。局部治療方式主要是局部放療或者手術切除，一些研究[17，63-65]顯示放療能改善早期(Ⅰ期和Ⅱ期)PTL，尤其是MALT淋巴瘤的預后。治療性甲狀腺切除術在PTL的管理中仍然存在爭議。研究[66-67]顯示，手術切除活檢相對于開放活檢并未帶來額外的生存時間獲益，提示手術切除對改善預后來說可能是不必要的。對PTL所致急性氣道梗阻者，手術解除梗阻的意義是明確的，但是手術對后續治療可能是非必須的，并且手術可能存在如喉返神經損傷和甲狀旁腺損傷等并發癥。另有研究者報道[68]PTL對化療及激素敏感以及使用氣道內支架置入緩解氣道癥狀。因此使用手術解除梗阻時應當權衡利弊，制定個體化方案。

PTL患者總體預后好，幾個較大樣本的研究[6，16-17]顯示5年總生存率為65%～85%。MALT淋巴瘤是其中預后最好的類型之一，研究[69-70]顯示5年生存率及10年生存率在90%以上，僅極少數病例在5年后復發或死亡；DLBCL是侵襲性病程，預后最差，5年生存率在45%～85%[6，17，33，61，65]。DLBCL亞型中以生發中心型預后更好[71]。年齡、疾病分期也是預后的影響因素[17]。Yi等[61]發現，Ki-67指數過高、Myc/Bcl-2蛋白雙表達與預后不佳有關，但是尚需要更多研究證實。雖然非常罕見，PTL尚有自發消失的報道[72-73]。

5 小結

總的來說，PTL發病率低，病因尚未完全闡明，組織學類型多樣，目前對其認識尚不足。超聲檢查可以發現疑似病例，診斷仍然需要組織病理學活檢。治療以聯合放化療為主，利妥昔單抗可能對改善預后有幫助，手術在特定PTL患者的診斷及管理中有一定地位。如果能早期明確診斷并開始治療，PTL預后較好。認識PTL的臨床、影像特點、早期明確診斷對后續治療及預后評價有重要的意義。改善患者預后需要影像、臨床、病理等多學科的密切配合。