PPCPs在人體中的殘留情況和風險評估*

朱小雨，任王成，葉小青

(浙江中醫藥大學 醫學技術與信息工程學院，浙江 杭州 310053)

1 PPCPs概述

1.1 PPCPs基本情況介紹

藥品及個人護理用品(Pharmaceuticals and personal care products, PPCPs)包括藥物和日化用品中的主要成分，是日常生活中大量使用的一種新型化學物質。藥品通常包括激素、抗生素、止痛藥、抗炎藥、血脂調節劑、β-受體阻滯劑及其他抑制細胞生長的藥物；個人護理產品包括肥皂、洗發水、護發素、牙膏、護膚產品、防曬霜、驅蚊劑、化妝品和香水等中的化學物質[1-2]。隨著醫藥行業的快速發展和對個人防護用品需求的日益增加，PPCPs的大量頻繁使用，使其通過各種途徑直接或間接進入人體，并在人體內蓄積，對人體健康產生潛在危害。

1.2 PPCPs人體暴露的主要途徑

環境中人體暴露于PPCPs的途徑主要包括皮膚接觸、口服、吸入等。例如，常被添加進日常洗護用品或涂抹式藥膏的PPCPs就可以通過皮膚接觸進入人體；被添加進藥物里的PPCPs可通過口服的方式進入人體。另外，毒理研究表明，由于人們不斷向環境中輸出PPCPs，導致環境中的PPCPs類污染物不斷蓄積，因此PPCPs也可通過食物鏈的方式產生生物富集[3-4]或通過粉塵進入人體。

2 人體內典型的PPCPs的毒性研究及殘留情況

PPCPs影響人類健康的問題早已引起了科學家和公眾的廣泛關注。在有關PPCPs的報道中，生活中使用率較高的比較典型的抗生素、三氯生、三氯卡班及麝香類化合物受到了更廣泛的關注。因此，對這幾類化合物的毒性研究顯得十分重要。

2.1 抗生素

抗生素是指細菌、霉菌、其他微生物或高等植物在生長繁殖的過程中產生的次級代謝產物，能殺滅或抑制其他微生物，常用于治療細菌或真菌引起的感染[5]。抗生素可分為β-內酰胺類，氨基糖苷類，大環內酯類，四環素類，喹諾酮類，磺胺類等。但在臨床治療中也發現抗生素存在許多副作用，諸如引起過敏反應、耐藥性、改變腸道菌群的構成、影響機體的免疫及宿主代謝等。

馮琳鈞等[6]用三種β-內酰胺類抗生素對大型溞的毒性影響進行了研究，發現大型溞的懷卵時間和產卵時間均有不同程度的延后。Qiu等[7]將斑馬魚暴露在 100 μg/L 的對磺胺間甲氧嘧啶、頭孢噻肟鈉、四環素、恩諾沙星及其聯合的抗生素中 120 h，發現了四環素、恩諾沙星等抗生素可以使斑馬魚胚胎基因的mRNA水平發生顯著改變，進而影響斑馬魚的早期發育和代謝系統(按體質量給藥劑，下同)。通過給大鼠腹腔注射土霉素的方式，以 200 mg/kg 的劑量給藥 15 d，發現血清尿素和肌酐顯著增加，進而導致大鼠的腎毒性[8]。還有研究連續 14 d 以 28.6 mg/kg 劑量的四環素，口服給藥，結果表明四環素還能通過誘導氧化應激引起雄性大鼠的精子和睪丸異常，產生生殖毒性[9]。

關于抗生素在人體內的殘留，陳聰等[10]建立了高效液相色譜-串聯質譜法同時測定人尿中的16種抗生素，該16種抗生素的定量限(Limit of Quantitation, LOQ)在0.25～20.0 ng/mL 范圍內。而母乳中同樣也檢出了抗生素，在HUMAP(Human Milk Artificial Pollutants)研究[11]中發現，即使母親在懷孕時和哺乳期間未接受任何抗生素，大多數母乳樣品中仍檢出了β-內酰胺和喹諾酮類藥物。Dei Cas M等[12]運用了超高液相色譜-串聯質譜法測定了人血漿和母乳中達托霉素的含量，血漿中達普霉素的含量為19～199 μg/mL，母乳中范圍為0.12～0.32 μg/mL。

2.2 三氯生和三氯卡班

三氯生(Triclosan, TCS)和三氯卡班(Triclocarban, TCC)為目前流行的廣譜抗菌劑。因其具有強親脂性,與皮膚具有很好的相容性,不刺激皮膚及與日化用品具有良好的配伍等特性被廣泛應用于家庭衛生用品和個人護理用品中，是一類常見的PPCPs類物質[13-14]。但近幾年越來越多的毒理學研究表明，TCS和TCC可能對人體產生潛在的危害[15]。早在2014年加拿大環境法律協會(Canadian Environmental Law Association, CELA)和清潔生產行動組織(Cleaner Production Audit, CPA)就開始敦促將其淘汰[16]，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)于2016年也下令禁售抗菌洗浴產品[17]。

有研究者進行了TCS對脂肪代謝影響的研究。例如，唐麗等[18]人將大鼠按質量隨機分為低、中、高三組實驗組，每天分別以 50 mg/kg、 150 mg/kg、250 mg/kg 的TCS劑量連續喂養五周，發現TCS可明顯抑制大鼠脂肪組織和肝臟中脂肪組織核酸酶的活性，使脂肪合成受到影響。Shaghayegh等人[19]連續 14 d 給予成年雄性小鼠 1000 mg/kg、2000 mg/kg、4000 mg/kg 劑量的TCS的暴露后，對所有小鼠的運動能力、運動協調和焦慮行為進行評估，發現TCS會導致小鼠的某些行為障礙。

三氯生和三氯卡班均可在血液、尿液、母乳及指甲等檢測出。Yin等人[20]檢測了居住在四川和北京共206位年紀在19～81歲的健康志愿者的尿液、指甲及腳指甲樣品，TCS的平均質量濃度(分數)分別為 0.36 μg/L，5.67 μg/kg 和 13.57 μg/kg，TCC的平均質量濃度(分數)0.36 μg/L、41.50 μg/kg、84.66 μg/kg。張品等[21]通過固相萃取-超高效液相色譜-串聯質譜法測定了25份母乳樣品，均檢測出TCS和TCC，TCS的質量分數范圍為0.41 ～0. 77 μg/kg，TCC的質量分數范圍0.03 ～4.28 μg/kg。石瑩等[22]通過分析60份指甲樣品，檢測出手指甲中TCS和TCC的質量分數范圍分別是2.0～760.7 μg/kg和4.1～1926.5 μg/kg。

2.3 人工合成類麝香

人工合成類麝香以其優良的性價比取代天然麝香成為工業香料添加劑，廣泛應用于日用化工行業，被添加到香水、護膚品、洗發水等個人護理用品和各類洗滌劑中。人工合成麝香可分為三類：硝基麝香、多環麝香和大環麝香[23]。合成麝香對人體的主要暴露途徑是皮膚吸收和呼吸道吸入，能在脂肪和母乳等人體組織中富集[24]，且這類化合物在人體內的半衰期長達數月[25]，對人體造成潛在危害。

Fang等[26]通過實驗和計算發現皮膚中殘留的吐納麝香可作為光敏劑顯著增加光誘導引起的氨基酸氧化損傷，這可能會導致細胞和組織的損傷。李明等[27]的實驗發現佳樂麝香可造成斑馬魚胚胎甲狀腺激素分泌和調節的紊亂，而Mersch-Sundermann等[28]使用Hep G2進行微核試驗，認為麝香酮會增強苯并芘或其他多環芳烴對人體健康的危害。有毒理研究表明，人工合成麝香對胚胎干細胞體外分化為心肌細胞有抑制作用，結果判斷其具有發育毒性[29]。另外，合成麝香對斑馬魚早期胚胎具有毒性[30]。

LIGNELL等人[31]對瑞典烏普薩拉市母乳中的佳樂麝香、吐納麝香、二甲苯麝香及麝香酮等7種人工合成麝香進行了檢測, 發現其中含量高的佳樂麝香和吐納麝香的質量分數分別為(脂質量中，下同)63.9 ng/g 和 10.4 ng/g。梁高峰等[32]建立了凝膠滲透色譜柱和硅膠柱凈化，氣相色譜-質譜測定了上海母乳樣品中合成麝香的濃度和分布特征，同樣發現母乳中普遍存在佳樂麝香、吐納麝香、二甲苯麝香、酮麝香這四種合成麝香，質量分數分別為92±70 ng/g，16±12 ng/g、26±22 ng/g 和16±14 ng/g。王浩等人[33]在北京的四個區縣采集了65份母乳樣本，測得佳樂麝香、吐納麝香等四種人工合成麝香的質量分數為0.6～174.1 ng/g 范圍內。

3 PPCPs的人群健康風險評估

1999年，Daughton[34]首次提出了PPCPs這類環境污染物，確定了關于這類化學污染物的相關風險。幾十年來，隨著人們對PPCPs影響人體健康的關注度提高，研究人員也不斷優化監測方法來了解人群PPCPs類污染物的暴露水平，并在血液、母乳、尿液、脂肪等人體樣本中檢出了PPCPs。而根據相關的試驗研究也逐漸發現，殘留在人體內的PPCPs對人體健康造成潛在的危害。

環境中人們可能通過飲用水、飲食攝入、吸入或使用個人護理用品等方式無意攝入PPCPs，并在體內蓄積。張芹等[35]基于風險熵值法(risk quotient, RQ)和不同年齡段(從嬰幼兒到成年)人群風險的考慮，對駱馬湖中6種典型的PPCPs類物質進行了人體健康風險評估。雖然6種PPCPs的RQ值均小于1，可認為對人體健康無直接風險，但0-3個月的嬰兒風險最高。在2007年中國總膳食研究中測量了食品中壬基酚(Nonyl Phenol, NP)的濃度，并估計了0-1歲的嬰兒從配方奶粉中的攝入量為(bw)5～17 μg/(kg·d)，高于丹麥規定的每日可耐受攝入量TDI(Tolerable Daily Intake)值 5 μg/(kg·d)[36]。Lu等[37]檢測了中國室內灰塵中合成麝香的濃度，佳樂麝香是所有灰塵樣品中的主要化合物，根據檢測出的平均濃度和中位數濃度推斷出成人和幼兒的暴露水平，分別高達 25.8 ng/d 和 138 ng/d。Nataka等[38]估計了皮膚在接觸了個人護理用品(主要是沐浴乳和香水)后，佳樂麝香的攝入量為 7.8 μg/(kg·d)。

雖然，進入體內的部分PPCPs會通過代謝和排泄從人體中除去，但會有殘留，并且隨著暴露頻次和劑量的增大，體內富集量也會增多。長期使用該類物質會加重人體負擔，對人體造成損傷。

PPCPs具有環境激素效應。Schreurs等[39]使用靈敏的體外報告基因檢測，發現佳樂麝香和吐納麝香作為選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators, SERM)，可根據細胞系和靶向雌激素受體的亞型，干擾雌激素和抗雌激素活性。還有研究表明，每天給雌鼠注射 57.9 mg/kg 劑量的TCS后，再注射經放射性標記的雌二醇。與對照組相比，實驗組小鼠內源性和外源性的雌二醇均有提高[40]，這提示TCS可能會影響內源性和外源性雌激素的水平。近年來硝基麝香已經逐步被多環麝香所取代，但是在對中國房屋室內灰塵中硝基麝香的檢測中發現麝香二甲苯(Musk Xylene, MX)和麝香酮(Musk ketone, MK)的濃度隨著房屋內居住者數量的增加而增加，這引起了人們對殘留在室內的灰塵吸入硝基麝香的擔憂[37]。

PPCPs對于細胞還可能具有毒性和誘導性，有關研究表明長期食用抗生素殘留的動物性食物有可能損傷聽力和腎臟[41]，二甲苯麝香通過抑制TGF-β信號通路進而誘導人肝細胞系惡性增殖[42]。李林朋等人[43]實驗表明，TCS和TCC班均能引起人體肝細胞DNA的損傷，且存在顯著的效應-劑量關系和時間效應關系。

另外，PPCPs可能還會對女性妊娠造成不良影響。Wang等[44]在一項病例對照研究中，將425名妊娠期婦女分為自然流產組和正常妊娠組，測定她們妊娠中期尿液中TCS的濃度，發現自然流產組三氯生的濃度高于正常妊娠組的11.3倍，這表明暴露于TCS可能是導致流產的危險因素。Wei等[45]應用超高效液相色譜-串聯質譜法測定了 39 名診斷為胎兒或產后異常的孕婦的母體和臍帶血樣本中的 TCS 和 TCC 水平，并選取同期產下健康新生兒的52名孕婦作為對照。結果發現，在異常分娩母親的母體血清中檢測到 TCS 水平顯著增加，推測TCS、TCC可能是胎兒畸形的危險因素。Eisenhardt[46]通過收集德國海德堡大學附屬婦產科醫院內分泌科的資料，分析了婦科和內分泌功能障礙與合成麝香的關系，發現血液中高濃度的酮麝香和二甲苯麝香可能導致破壞下丘腦-卵巢上軸，進而導致輕度的卵巢功能不全。由此推測硝基麝香可能對女性的生殖毒性和內分泌產生作用。同時，女性衛生用品也是女性PPCPs的重要途徑[47]。

以現有的研究來看，PPCPs對人體健康的潛在威脅還是不容忽視的，同時在后續的試驗研究中，應給予女性和嬰幼兒更高的關注。

4 展望

PPCPs這類物質已廣泛存在于人們生活的環境中，并對人體健康產生了潛在的危害。雖然我國作為世界PPCPs制造和消費大國，但由于PPCPs研究的起步較晚，很多關于PPCPs的基礎研究工作還需進一步加強。以下幾個問題還需在今后研究中重點關注：

1)目前關于PPCPs的研究主要還集中在生態環境，對人體暴露毒性研究和體內殘留濃度水平的調查還在初步階段。關于體內殘留的各種PPCPs對于人體健康損傷機制的影響、體內代謝過程等方面的研究還有很大空白。另外，代謝過程中是否會產生對人體更具危害性的產物也是近年來研究人員關注的一個點。2)應該積極開展人體內PPCPs殘留濃度的研究，并針對不同的生物樣本(血液、尿液、母乳、指甲等)優化檢測方法，選擇更好的分子標志物。3)在后續的毒理學研究中應給予女性和嬰幼兒更多的關注。比如，嬰幼兒對于含有PPCPs的母乳持續性攝入是否會對其生長發育產生影響；女性對于女性衛生用品的長期使用是否會影響妊娠等問題。4)由于PPCPs可以通過食物鏈的不斷富集對人體產生危害，應不斷完善對各類農產品和水產品質量安全的監測及其相關的風險評估，從而為科學監管提供參考依據。5)我國對PPCPs的毒性研究大多集中在魚類、微生物或藻類，從這些實驗動物外推到人具有很大的不確定性，因此有必要完善不同實驗動物的毒性研究，開展更全面的生物監測和風險評估。