角膜滯后量在青光眼中的作用

羅 茜，張春巍

0引言

青光眼是一組以特征性視神經纖維層缺失、進行性視盤損害和視野缺損為共同特征的不可逆性致盲性眼病。目前已證實，眼壓是與青光眼視神經損害直接相關的危險因素，但并不是唯一的危險因素。據報道，青光眼患者盡管眼壓平均下降25%，但仍有45%的患者發生了進行性視野缺損[1]。這提示除了眼壓之外，還有其他因素參與青光眼的發生與進展。目前已有研究報道角膜生物力學在青光眼中的作用，角膜生物力學特性在一定程度上可以反映眼球解剖結構的特點，如角膜遲滯的值越大，眼部結構應對外力的內在能力就越強，因此，篩板區域視神經乳頭的應力增加導致神經損傷的可能性就越低[2]。

已有研究表明低角膜滯后量(corneal hysteresis，CH)與青光眼的發生發展有關[3-4]。CH是角膜的生物力學參數之一，其反映角膜的黏彈性阻力，代表角膜吸收和分散能量的能力。正常人平均CH值為10.24±1.54mmHg。CH相當于眼球的減震器，當眼壓升高時角膜吸收和分散一部分能量，減少眼壓對視盤和視神經的壓迫，以減少其損傷，對眼底結構具有一定的保護作用。當CH值減少時，這種保護作用減弱，這可能是造成青光眼性眼底損傷的機制之一。

1 CH的測量

1.1眼反應分析儀測量2005年，Lucebl首次報道了用眼反應分析儀(Reichert ocular response analyzer，ORA)測量眼壓。它是一種非接觸噴氣式眼壓計，通過動態雙向壓平過程測量眼壓，不僅使測得的眼壓值真實可靠，而且可以得到反映角膜生物力學特征的新指標—CH。測量過程中，一股空氣噴射到角膜上，這股氣流把角膜從一個凸面壓成了凹面，之后又恢復到原來的凸面，在角膜向內凹陷及恢復的運動過程中記錄2個壓力測量值(圖1[5])。角膜在被空氣脈沖壓平的過程中吸收一定的能量導致第二次壓力測量值低于初始測量值，這兩個值之間的差異被稱為“滯后”即CH，反映了角膜的黏彈性性質。

1.2角膜可視化測量可視化角膜生物力學分析儀(Corvis ST)是由德國OCULUS公司生產的一款非接觸式眼壓測量儀，它使用連續的脈沖氣流沖擊角膜，使角膜被壓平至凹陷再恢復原始狀態，這個過程被Scheimpflug超高速攝像機在30ms內以每秒4300幀的速度記錄。記錄的140張圖片完整地描述了角膜生物力學反應的全過程，這使得角膜生物力學的測量可視化且提供了大量的生物力學形變反應參數用于精確測量角膜對空氣脈沖的生物力學反應[6]。

2 CH和中央角膜厚度與青光眼

角膜生物學特性與青光眼的發生和進展有著重要的關系。角膜生物學特征是指角膜本身的性質，包括CH和中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)等。已有研究發現，青光眼患者的CCT比正常人低[7]，較薄的CCT使得測得的眼壓值低于實際眼壓值，而厚的CCT可高估眼壓的測量值，高眼壓治療研究驗證了較薄的CCT是預測疑似青光眼向原發性開角型青光眼轉化的重要指標。

CH和CCT均對青光眼的發生和進展有重要影響，且CH與CCT之間存在著一定的關系。Pensyl等[8]研究表明在原發性開角型青光眼和高眼壓癥患者中，CH和CCT呈中等相關。Jiménez-Santos等[9]研究也表明CH與CCT具有協同作用，隨CCT值的增加，CH值也增加，二者產生的協同作用減緩了青光眼進展的風險。Medeiros等[10]發現17.4%青光眼患者的視野進展與CH有關，而只有5.2%青光眼患者的視野進展與CCT有關，CH對青光眼視野進展的影響是CCT的3倍。與單獨CCT相比，CH能更詳細具體地描述角膜的特性，且有研究發現在疑似青光眼患者中，聯合應用CH和CCT評估青光眼風險優于單獨應用其中任何一種，提高了對青光眼的診斷能力[8，11]。但也有部分研究認為CH與CCT無明顯相關性，CH和CCT兩者之間哪項指標對青光眼的預測意義更大這一問題還有待進一步研究。

3 CH與青光眼在結構上的聯系

角膜和鞏膜篩板之間在組織結構上存在聯系[12-14]，CH可能是眼后部組織如鞏膜篩板的生物力學特性的替代生物標志物[15]。鞏膜篩板是填充于后鞏膜孔的網狀篩狀結構，無髓的視網膜神經節細胞軸突穿過篩板匯聚成視神經。角膜和鞏膜均由膠原纖維組成，角膜基質中的膠原與鞏膜和篩板中的膠原連續。因此，角膜和鞏膜篩板具有相似的生物學特性。研究發現鞏膜篩板處易發生視神經軸突轉運障礙，從而導致青光眼軸索損害[16]。因此，檢測鞏膜篩板的結構特征有助于評估青光眼的嚴重程度。CH作為鞏膜篩板的替代生物標志物也能反映青光眼的發展進程。

4青光眼中的角膜滯后現象

2010年，Abitbol等[17]提出低CH值可能是青光眼視神經損傷易感性的一個標志,即低CH更易發生青光眼視神經損傷。Del Buey-Sayas等[18]研究再次印證了這一觀點。 目前，關于青光眼中角膜滯后現象的研究表明原發性開角型青光眼患者的CH值明顯低于正常人[19]。在其他類型的青光眼患者中也有相同發現，如原發性閉角型青光眼[20]、正常眼壓性青光眼[21]、假性剝脫性青光眼[22]患者的CH值均明顯低于正常人。 但是否所有類型青光眼患者均存在角膜滯后現象呢？解決這一問題還需要進一步擴大樣本進行研究。

圖1 眼反應分析儀測量信號。

5 CH與青光眼視盤改變

研究表明，在青光眼病程中結構改變先于功能改變[23]，評估青光眼的進展、考慮結構改變的危險因素可以幫助臨床醫生制訂高效的治療方案，以避免功能障礙的發生。已有研究發現CH與視神經乳頭表面凹陷之間的聯系。Khawaja等[24]研究證明CH值與青光眼杯盤比呈負相關(P<0.001)，Prata等[25]研究也得出相似結論。Bochmann等[26]報告稱合并獲得性視神經凹陷的原發性開角型青光眼患者CH值明顯低于無視盤結構改變的原發性開角型青光眼患者。Xu等[27]前瞻性研究結果表明，基線CH值每降低1mmHg，發生視神經乳頭表面凹陷的風險增加29%，視野進展的危險增加46%，該研究證明CH與視神經乳頭表面凹陷和視野進展有顯著相關性。上述研究結果提示CH可能參與青光眼視神經病變的發病機制。

6 CH對視網膜神經纖維層和神經節細胞損害的影響

2016年，Zhang等[28]進行的一項大樣本前瞻性研究評估CH與視網膜神經纖維層厚度變化之間的關系，結果表明CH對視網膜神經纖維層損失率有顯著影響。在單變量和多變量模型中，CH作為預測因子每降低1mmHg，視網膜神經纖維層損失率分別是0.13、0.13μm/a(P=0.011、0.015)，提示低CH值的青光眼患者視網膜神經纖維層顯著丟失，病情進展迅速。Park等[29]研究結果也表明較低的CH值與較薄的視網膜神經纖維層有關。Potop等[30]研究發現原發性開角型青光眼患者的神經節細胞復合體厚度明顯低于高眼壓癥患者和正常人，神經節細胞復合體厚度與CH值呈正相關，并提出在青光眼中首先受影響的細胞類型是視網膜神經節細胞，但該結論還需要大量的研究結果支持。

7 CH與青光眼視野進展

2006年，Congdon和Broman等首次提出低CH值與青光眼的視野進展有關的猜測，從此開啟了研究CH與青光眼進展之間關系的新世界的大門。為進一步確定CH與青光眼視野進展之間的具體關系，Medeiros等[10]進行了一項前瞻性觀察性隊列研究，結果表明在單變量模型中，CH作為唯一的預測因子，隨著時間的推移和它們之間的相互作用，CH值每降低1mmHg，視野丟失速度每年加快0.25%(P<0.001)。Bolivar等[31]研究也得到同樣結論，即低CH值青光眼患者視野進展加快，視野缺失更多，且具有統計學意義。Hong等[32]從反面印證了CH值與青光眼視野進展之間的關系，該研究納入患者56例82眼，根據3a以上視野變化將納入患者分為4組，觀察較慢進展組和快速進展組的角膜生物力學特征發現，快速進展組患者CH值(8.4mmHg)顯著低于較慢進展組(9.3mmHg)。上述研究結果提示，低CH值青光眼患者視野進展迅速，CH與青光眼進展密切相關。因此，對于低CH值青光眼患者，臨床隨訪中應該予以更多關注，采取更加積極的預防措施。

8 CH與青光眼的治療

青光眼的治療是臨床醫師關注的重要問題，目前青光眼的治療措施均是針對眼壓進行的。因此探討CH與眼壓的關系對于指導青光眼的治療有重要意義。研究表明，無論是通過藥物還是手術實現的眼壓降低均會影響角膜的生物力學參數CH[33]。 2018年，Zareei等[34]進行的一項回顧性觀察性研究發現，正常人和青光眼患者的CH值與眼壓均呈負相關，即低CH值與高眼壓相關，反之亦然。Meda等[35]和Wu等[36]研究均發現前列腺素藥物治療后青光眼患眼眼壓降低而CH值增加。此外，Kaderli等[37]研究發現青光眼小梁切除術和青光眼閥植入術后CH值均升高。另有研究探索了其他青光眼手術引起的角膜生物力學的變化，如Ahmed青光眼瓣膜植入術后3mo CH值顯著增加。

此外，CH與治療后眼壓降低的幅度有關。Bolívar等[38]評價了原發性開角型青光眼患者和高眼壓癥患者在接受藥物治療后CH的可能變化，結果發現低CH值青光眼患者用藥后眼壓降低幅度更大，Hirnei?等[39]研究也表明低CH值與選擇性激光小梁成形術后眼壓下降更大有關。說明CH可能預測患者對降眼壓治療的反應，即低CH值患者降眼壓藥物和青光眼術后眼壓降低幅度更大。

9小結

CH可能是評估青光眼的潛在生物學標志物，低CH值與青光眼的發生進展密切相關。雖然CH對青光眼的具體作用仍需進一步研究，但低CH值與青光眼的病情進展顯著相關已被證實，因此在管理青光眼和評估青光眼進展風險時應將CH考慮在內，尤其是低CH值伴高眼壓的青光眼患者需要更多的關注和密切隨訪及更積極的治療。